Proteínas Quinasas y Cáncer

El objetivo de nuestro laboratorio es estudiar el rol de las proteínas quinasas, en particular el rol de la vía de PI3K/Akt/mTOR, en el desarrollo del cáncer de mama. Utilizando diversos modelos preclínicos y un abordaje experimental, nos avocamos a dos eventos cruciales de la carcinogénesis mamaria. Por un lado demostramos la participación de la vía de PI3K/Akt/mTOR en la progresión a una variante tumoral que crece independiente de la estimulación hormonal, es decir en la transformación a variantes tumorales hormono-independientes y resistentes endócrinas. Por otro lado, nos interesa determinar cómo y en qué tipo de tumores mamarios la inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR con agentes específicos, puede contribuir a la terapia endócrina, o incluso reemplazarla cuando esta deja de ser efectiva en inducir la regresión tumoral. Para esto último, hemos comenzado a evaluar el estado de activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en muestras de pacientes con cáncer de mama en distintos estadios de la enfermedad.  

Proteínas Quinasas y Cáncer

  • Directora

    Dra. Virginia Novaro Currículum Vitae

    Investigador Adjunto (CONICET)

  • Becaria PostDoctoral

    Dra. Marina Riggio
  • Becaria Doctoral CONICET

    Lic. María Cecilia Perrone
  • Becaria Doctoral CONICET

    Lic. María Jimena Rodriguez

Línea de investigación

Participación de la vía de PI3K/Akt/mTOR en la progresión y regresión del cáncer de mama

 El cáncer de mama es el segundo cáncer más común, luego del de pulmón, alrededor del mundo. Se estima que en el 2014 ocurrieron más de 1.6 millones de nuevos casos en el mundo. La República Argentina, luego de Uruguay, es el país de América Latina con mayor tasa de mortalidad por cáncer de mama (20,1 y 24,3 defunciones cada 100.000 mujeres respectivamente; estadísticas del Instituto Nacional de Cáncer año 2012 http://www.msal.gov.ar/inc/index.php/acerca-del-cancer/estadisticas). Del total de los tumores mamarios, cerca del 70% expresan receptores hormonales de estrógenos (ER) y progesterona (PR). La terapia endócrina dirigida a inhibir la síntesis de estradiol o a bloquear la señalización a través del ER es la más utilizada como tratamiento para dicho tipo de tumores. Pese a que la efectividad de la terapia antiestrogénica es elevada, un alto porcentaje de tumores ER y PR positivos son insensibles a la terapia desde un inicio, o desarrollan resistencia a la misma y subsecuentemente hay recurrencia de la enfermedad. Entender los mecanismos de resistencia endócrina es uno de los grandes desafíos que se plantean en la lucha contra el cáncer de mama. Es por ello que en los últimos años se ha avanzado en la búsqueda de terapias combinadas entre distintos agentes endócrinos, o con inhibidores de distintas vías de señalización intracelular para lograr evadir la resistencia endócrina.

En el Laboratorio de Proteínas Quinasas y Cáncer (IBYME-CONICET) nos interesa conocer los mecanismos moleculares por los cuales los carcinomas mamarios se hacen resistentes al tratamiento hormonal con antiestrógenos o antiprogestágenos. De alguna manera buscamos anticiparnos a la resistencia endócrina y diseñar terapias específicas alternativas o adyuvantes para retardarla o prevenirla. Para esto, nos focalizamos en factores parácrinos del microambiente tumoral, especialmente el estroma que acompaña el crecimiento y la regresión del parénquima tumoral luego de la terapia, y en las vías de señalización intracelular, fundamentalmente las vías gatilladas por las proteínas quinasas como la vía de PI3K/Akt/mTOR. En especial nos interesa entender cómo influyen dichas vías en la activación de ER y de PR y así modifican la sensibilidad y la respuesta endócrina de las células tumorales. Por otro lado, abordamos el estudio diferencial de la función ejercida por las isoformas Akt1 y Akt2 en el fenotipo tumoral, encontrando que dichas isoformas pueden ejercer una regulación opuesta sobre la migración e invasión de las células tumorales.

Trabajamos con xenotransplantes de líneas humanas de cáncer mamario y con un modelo experimental murino de cáncer de mama desarrollado y caracterizado por la Dra. Claudia Lanari del IBYME. Este modelo es de gran relevancia ya que comparte la mayor parte de las características del cáncer de mama más frecuente en la mujer: histología ductal, ER/PR positivo y transición por los distintos estadios de hormono-dependencia. En los modelos pre-clínicos de cáncer de mama buscamos encontrar marcadores predictivos tempranos de la eficacia de los tratamientos antitumorales. Dichos modelos nos han permitido estudiar otro aspecto del cáncer de mama que está muy poco investigado, que es el proceso de regresión tumoral que se inicia luego de la terapia. Para ello utilizamos varias terapias combinadas, diferentes inhibidores endócrinos y de PI3K/mTOR, abordando el estudio de los mecanismos moleculares y tisulares involucrados en cada caso. Recientemente hemos incorporado el estudio de biopsias humanas de cáncer de mama obtenidas durante la cirugía de extirpación del tumor, lo que nos permite extrapolar los parámetros observados en los modelos pre-clínicos a la clínica. En las muestras de pacientes buscamos qué biomarcadores nos permitirán seleccionar a las pacientes que se beneficiarían con la incorporación de inhibidores de PI3K/Akt/mTOR a la terapia endócrina. Los resultados que surjan de nuestro trabajo podrán ser relevantes también para otro tipo de tumores, especialmente con regulación endócrina como el de próstata, ya que los mecanismos intracelulares que regulan las proteínas quinasas son similares en diversos sistemas.

Para llevar a cabo estos proyectos, colaboramos desde hace varios años con el grupo de la Dra. Claudia Lanari en el IBYME con quien caracterizamos el rol de la progesterona y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) en la patogénenesis mamaria; con el grupo del Dr. Alejandro Colman Lerner en la FCEN-UBA con quien diseñamos vectores virales para la manipulación específica de proteínas quinasas; y con el Dr. Derek Radisky de la Clínica Mayo, Jacksonville Florida USA, con quien hemos incorporado técnicas de DNA y tissue arrays que nos permiten analizar el perfil génico de los tumores mamarios experimentales antes y después del tratamiento endócrino. En el año 2013 iniciamos dos estudios clínicos observacionales en muestras de pacientes con cáncer de mama receptores hormonales positivos. Tales estudios son en colaboración con dos hospitales del interior del país, el Hospital Provincial de Neuquén con el Dr. Julián Iturbe y el Dr. Ariel Zwenger, y el Centro Oncológico Riojano Integral con el Dr. Diego Lucas Kaen; y con la clínica Mayo, Jacksonville, USA con el Dr. Derek Radisky. En los estudios clínicos nos hemos focalizado en: 1) evaluar retrospectivamente si el nivel de activación de la vía PI3K/Akt/mTOR se relaciona con el grado de respuesta tumoral a la terapia y 2) evaluar retrospectivamente las características del estroma tumoral luego del tratamiento.

Laboratorios
BOOM |