{"id":2341,"date":"2023-03-31T11:12:43","date_gmt":"2023-03-31T14:12:43","guid":{"rendered":"https:\/\/ibyme.org.ar\/investigacion\/?page_id=2341"},"modified":"2023-04-03T13:49:24","modified_gmt":"2023-04-03T16:49:24","slug":"lineas-de-investigacion-endocrinologia","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ibyme.org.ar\/investigacion\/laboratorios\/carcinogenesis-hormonal\/lineas-de-investigacion-endocrinologia\/","title":{"rendered":"L\u00edneas de Investigaci\u00f3n: Endocrinolog\u00eda"},"content":{"rendered":"<p><div class=\"fusion-fullwidth fullwidth-box fusion-builder-row-1 fusion-flex-container has-pattern-background has-mask-background fusion-parallax-none hundred-percent-fullwidth non-hundred-percent-height-scrolling\" 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Se producen actualmente f\u00e1rmacos cada vez m\u00e1s sofisticados, tecnolog\u00eda que debe ser acompa\u00f1ada por el desarrollo de modelos experimentales que permitan la prueba precl\u00ednica de eficacia de los mismos. En este escenario se enmarca el desarrollo de PDX. La comercializaci\u00f3n de los ratones inmunosuprimidos NOD scid gama (NSG), ha permitido mejorar la toma de trasplantes humanos primarios y consecuentemente la posibilidad de analizar respuestas terap\u00e9uticas precisas y enfocadas en un paciente en especial. Sin embargo, siguen existiendo muchas limitaciones para algunos tumores, y en especial para una de las neoplasias malignas de mama m\u00e1s frecuentes, el carcinoma luminal. El objetivo general de este proyecto es a) desarrollar un Biobanco de modelos de PDX de c\u00e1ncer de mama utilizando metodolog\u00edas tradicionales conjuntamente con otras m\u00e1s nuevas para mejorar el \u00e9xito de los mismos, b) tipificar los PDX desde el punto de vista histol\u00f3gico, marcadores de rutina (RE, RP, HER2 y Ki67) y otros de inter\u00e9s de nuestros laboratorios y caracterizar el transcriptoma del tumor utilizando Exome-Seq y ARN-Seq; c) validar el uso de los cultivos tisulares (BCTC; del ingl\u00e9s breast cancer tissue cultures) desarrollados a partir de los PDX (BCTC-PDX) para estudiar el efecto de distintas combinaciones de drogas que ser\u00e1n elegidas de acuerdo al perfil molecular de cada PDX y luego utilizar las terapias m\u00e1s relevantes seleccionadas de los estudios in vitro, en experimentos in vivo y d) desarrollar modelos de resistencia adquirida en los PDX ya logrados en el laboratorio para ofrecer modelos de resistencia para el ensayo de la eficacia de terapias de segunda o tercera l\u00ednea. Los modelos de PDX logrados servir\u00e1n a) para fortalecer y potenciar los desarrollos de otros investigadores en el pa\u00eds, b) ofrecer un producto local a las empresas biotecnol\u00f3gicas o farmac\u00e9uticas que necesiten probar sus desarrollos biotecnol\u00f3gicos en estudios preclinicos y c) eventualmente se pueden exportar directamente u ofrecer para licenciar su venta en empresas biotecnol\u00f3gicas extranjeras que se dedican a hacer estos ensayos a pedido u ofrecer en el IBYME realizar los estudios biotecnol\u00f3gicos con un servicio de alta tecnolog\u00eda (STAN)de CONICET.<\/p>\n<p>2) Estudio cl\u00ednico: Tratamiento con mifepristona para pacientes con c\u00e1ncer de mama con mayores niveles de expresi\u00f3n de isoforma A del receptor de progesterona que de isoforma B<\/p>\n<p>En base a los antecedentes de nuestro laboratorio de trabajos realizados previamente, dise\u00f1amos un estudio cl\u00ednico para tratar con mifepristona a pacientes con c\u00e1ncer de mama con niveles de isoforma A del receptor de progesterona (RP) mayores que de isoforma B durante 14 d\u00edas entre la biopsia y la cirug\u00eda (MIPRA; NCT02651844). Se seleccionaron solamente pacientes que expresaban mayores niveles de PRA que PRB. El objetivo primario fue comparar marcadores de proliferaci\u00f3n entre la muestra previa y la muestra posterior al tratamiento. El estudio se realiz\u00f3 en colaboraci\u00f3n con el Hospital Magdalena V de Mart\u00ednez de General Pacheco de la Provincia de Buenos Aires. Adem\u00e1s del objetivo primario, se hicieron estudios morfol\u00f3gicos, de transcript\u00f3mica y prote\u00f3mica de las muestras pareadas. A partir de estos resultados se abrieron nuevas l\u00edneas de trabajo para estudiar marcadores diferenciales que podr\u00ecan ser \u00fatiles para mejorar la selecci\u00f3n de los pacientes que responder\u00edan a este tratamiento.<\/p>\n<p>3) Condiciones de vulnerabilidad y su relaci\u00f3n con el estad\u00edo de presentaci\u00f3n a la primer consulta en pacientes con c\u00e1ncer de mama que concurren al hospital Magdalena V de Mart\u00ednez de General Pacheco.<\/p>\n<p>El C\u00e1ncer de mama es la patolog\u00eda oncol\u00f3gica maligna m\u00e1s frecuente en mujeres, y una de las principales causas de muerte por c\u00e1ncer. La detecci\u00f3n temprana a trav\u00e9s del examen mamario y la pr\u00e1ctica de la mamograf\u00eda es la mejor estrategia para la disminuci\u00f3n de la mortalidad. La dificultad del acceso a la evaluaci\u00f3n oportuna, por desconocimiento o barreras institucionales, constituye el principal factor de vulnerabilidad en la poblaci\u00f3n. Este estudio pretende identificar, en pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado, los factores por los cuales no concurrieron al hospital y, en consecuencia, no se realizaron los estudios correspondientes, de manera oportuna. Se trata de un estudio observacional, (exploratorio- descriptivo o correlacional, prospectivo, transversal y mixto. En base a los resultados obtenidos en este proyecto, podremos: 1) elaborar planes para mejorar la prevenci\u00f3n, 2) optimizar el tiempo que transcurre entre la primera consulta y el comienzo de los tratamientos y, 3) trabajar junto con el municipio en campa\u00f1as educativas y preventivas, para que las pacientes acudan al hospital en estad\u00edos tempranos del c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n<p>4) Terapias combinadas con ligandos de receptores de progesterona en c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n<p>El 70 % de los carcinomas mamarios expresan receptores de estr\u00f3genos alfa (ER) y de progesterona (PR) y son susceptibles a la terapia endocrina. Existen dos isoformas de PR. PRB corresponde a la secuencia completa, y PRA, a una prote\u00edna truncada. Postulamos que los pacientes con tumores que expresen mayores niveles de PRA que PRB (PRA-H) pueden beneficiarse del tratamiento con antiprogest\u00e1genos tales como la mifepristona (MFP), mientras que los que expresen mayores niveles de PRB que PRA (PRB-H) podr\u00edan beneficiarse con una terapia con progest\u00e1genos. Existen actualmente ensayos cl\u00ednicos con ambos tipos de ligandos. S\u00f3lo nuestro ensayo cl\u00ednico MIPRA discrimina a los pacientes seg\u00fan la proporci\u00f3n de isoformas de PR para tratarlos con MFP (NCT02651844). Teniendo en cuenta que recientemente se han aprobado tres inhibidores de CDK4\/6 para el tratamiento de c\u00e1ncer de mama avanzado, en conjunto con la terapia endocrina, nos proponemos explorar los efectos de las terapias combinadas vs las terapias simples del inhibidor de CDK4\/6 Palbocilcib (PALBO) combinado con MFP en escenarios PRA-H o con progest\u00e1genos en los PRB-H. Emplearemos tres familias de carcinomas mamarios murinos que poseen variantes PRA-H y PRB-H, del modelo conocido como \u00ab\u00bbThe MPA-induced breast cancer model\u00bb\u00bb, desarrollado por nuestro grupo. Ya hemos secuenciando el exoma (ExomeSeq) para conocer el perfil de mutaciones de la familia C7, y en este proyecto estudiaremos las otras dos familias, C4 y 59. Se evaluar\u00e1 en cada una de ellas los efectos de las terapias simples y combinadas. Asimismo se utilizar\u00e1n c\u00e9lulas humanas T47D usando las variantes que sobreexpresan una u otra isoforma de PR. In vitro se analizar\u00e1 c\u00f3mo los agentes terap\u00e9uticos regulan la proliferaci\u00f3n celular, la expresi\u00f3n y activaci\u00f3n de prote\u00ednas relacionados con el ciclo celular. En xenotransplantes de estas l\u00edneas celulares modificadas, creciendo en ratones NSG, se evaluar\u00e1n las respuestas sobre el crecimiento tumoral y met\u00e1stasis seg\u00fan corresponda para cada modelo. En xenotrasplantes derivados de tumores de pacientes (PDX) y en cultivos tisulares (BCTC) de estos PDX luminales se evaluar\u00e1 la respuesta in vivo y se asociar\u00e1 la respuesta al perfil de isoformas de PR. Por \u00faltimo, en BCTC realizados a partir de muestras de pacientes catalogadas por su perfil de isoformas de PR se evaluar\u00e1 la respuesta ex vivo. Con la informaci\u00f3n obtenida de la secuenciaci\u00f3n del exoma del modelo murino, y de la regulaci\u00f3n de expresi\u00f3n de prote\u00ednas de ciclo celular estudiadas en ensayos in vitro en este proyecto y confirmadas en cortes de tejido de los modelos in vivo, se analizar\u00e1n posibles genes candidatos a tener en cuenta que nos ayuden a discriminar los pacientes en los cuales se podr\u00eda predecir la respuesta a las terapias combinadas con ligandos de PR e inhibidores de CDK4\/6. De lograr nuestros objetivos, se podr\u00e1 disponer de un nuevo arsenal para pacientes de c\u00e1ncer de mama luminal discriminados por la proporci\u00f3n de isoformas de PR.<\/p>\n<p>5) Activaci\u00f3n de la v\u00eda de Wnt y receptores de andr\u00f3genos inducidos por FGF2: participaci\u00f3n en la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de mama<\/p>\n<p>Nuestra hip\u00f3tesis es que en los carcinomas mamarios end\u00f3crino resistentes, el aumento de HMW-FGF2 intracelular contribuye a la activaci\u00f3n de la v\u00eda de Wnt que, a su vez, regula la expresi\u00f3n de factores de transcripci\u00f3n capaces de modular la expresi\u00f3n de receptores de andr\u00f3genos (AR) y de progesterona (PR). La disminuci\u00f3n en los niveles de PR junto con el aumento en los niveles de AR, jerarquizar\u00eda el rol de AR en la progresi\u00f3n tumoral posicionando al tratamiento con antiandr\u00f3genos (AA) como alternativa terap\u00e9utica en tumores resistentes a la terapia con antiprogest\u00e1genos (AP). Nuestro objetivo es dilucidar los mecanismos implicados en la progresi\u00f3n tumoral inducida por FGF2, determinando la participaci\u00f3n de la v\u00eda de Wnt en la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n positiva de AR y de la regulaci\u00f3n negativa de PR. Para ello, utilizaremos modelos experimentales que expresan ER, bajos niveles de PR y altos niveles de AR, que conformar\u00edan un subgrupo de tumores luminales representados en la cl\u00ednica. Postulamos que este grupo de pacientes podr\u00eda verse beneficiado por una terapia con anti andr\u00f3genos y\/o inhibidores de la v\u00eda de Wnt que, a su vez restablezca la sensibilidad end\u00f3crina, y les permita acceder a una terapia m\u00e1s espec\u00edfica para este subtipo tumoral.<\/p>\n<p>6) Estudio de la participaci\u00f3n de prote\u00ednas del ciclo celular en la progresi\u00f3n tumoral de distintos modelos experimentales de c\u00e1ncer de mama<\/p>\n<p>La mayor\u00eda de los c\u00e1nceres de mama humano presentan desreguladas algunas de las prote\u00ednas que controlan la divisi\u00f3n celular. En particular, la expresi\u00f3n de ciclina A (que regula la progresi\u00f3n de las fases S y G2-M del ciclo celular) estar\u00eda asociada con el pron\u00f3stico en c\u00e1ncer de mama. Por otro lado, ciclina A podr\u00eda actuar como un coactivador del receptor de progesterona (RP), activando genes inducidos por progest\u00e1genos. El estudio de la expresi\u00f3n de ciclina A en el modelo murino de c\u00e1ncer de mama inducido por progest\u00e1genos revel\u00f3 un posible papel de la ciclina en el mecanismo de resistencia a los antiprogest\u00e1genos. Adem\u00e1s se observ\u00f3 una asociaci\u00f3n entre los niveles de expresi\u00f3n de ciclina A y las isoformas del RP en un modelo de c\u00e1ncer de mama humano. El objetivo general del proyecto es evaluar la participaci\u00f3n del complejo ciclina A\/CDK2 en la progresi\u00f3n tumoral y en la respuesta a la terapia endocrina en diferentes modelos experimentales de c\u00e1ncer de mama. Para ello se silenci\u00f3 la expresi\u00f3n de la ciclina A en el modelo T47D y se est\u00e1 evaluando su efecto sobre la respuesta a progest\u00e1genos y antiprogest\u00e1genos tanto in vitro como in vivo. Se est\u00e1 analizando tambi\u00e9n la participaci\u00f3n de la quinasa asociada a ciclina A, CDK2, en la respuesta endocrina utilizando el inhibidor roscovitina. Adem\u00e1s se planea estudiar la interacci\u00f3n de la ciclina con las distintas isoformas del RP y la regulaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n de genes inducida por progest\u00e1genos\/antiprogest\u00e1genos en los distintos modelos experimentales.<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":27,"featured_media":0,"parent":2338,"menu_order":2,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"100-width.php","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"wpupg_custom_link":[],"wpupg_custom_link_behaviour":["default"],"wpupg_custom_link_nofollow":[],"wpupg_custom_image":[],"wpupg_custom_image_id":[],"footnotes":""},"page_category":[],"class_list":["post-2341","page","type-page","status-publish","hentry"],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v26.6 - https:\/\/yoast.com\/wordpress\/plugins\/seo\/ -->\n<title>L\u00edneas de Investigaci\u00f3n: Endocrinolog\u00eda - 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