Una investigación realizada en colaboración entre el Laboratorio de Inmunopatología del IBYME , dirigido por el Dr. Gabriel Rabinovich y el equipo del Dr. Vijay Rathinam, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut (UConn Health) describió en la publicación Intracellular immune sensing promotes inflammation via gasdermin D-driven release of a lectin alarmin, Nature Immunology, la función de Galectina -1 (GAL-1) en el desarrollo de la sepsis.

“Gal-1 ha demostrado ser una llave maestra que modula procesos de inflamación en una gran diversidad de procesos fisiológicos y patológicos como cáncer, autoinmunidad, infecciones bacterianas y virales, alergia; y este trabajo adiciona un nuevo rol en sepsis”, señala el Dr. Gabriel Rabinovich.

Este trabajo interdisciplinario, que contó con aportes de trabajo intelectual y experimental entre ambos laboratorios, demostró que Gal-1 en situaciones de sepsis actúa como una alarmina, aumentando la cascada inflamatoria.

“El sistema inmunitario innato reconoce normalmente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), el cual suele ser el primer paso de activación de la respuesta inmune. De forma similar, también reconoce moléculas endógenas (propias del huésped) que las producen o liberan nuestras células cuando sufren algún daño. A estas moléculas se las llaman patrones moleculares asociados a daño (DAMPs). Los DAMPs suelen liberarse como consecuencia del daño celular causado por infecciones, como en este trabajo, aunque también pueden indicar una lesión estéril de las células causada por alguna otra razón (toxinas químicas, quemaduras, traumatismos, etc). A los DAMPs se los conoce también como alarminas, ya que son moléculas intracelulares cuya presencia fuera de la célula es reconocida por el sistema inmunitario como una “alarma” de que algo está provocando la muerte de la célula. Por ejemplo, las infecciones por bacterias Gram negativas (que contienen LPS), como en este trabajo, suelen gatillar muerte celular por piroptosis, la cual es una muerte celular pro-inflamatoria (inmunogénica), que induce la generación de poros en la membrana celular y liberación de alarminas que van a activar al sistema inmune innato, generando una cascada pro-inflamatoria. En el trabajo vimos que Gal-1 es liberada a través de estos poros específicos que se forman como consecuencia de la piroptosis gatillada por el LPS (componente de las bacterias Gram negativas), y actúa a nivel extracelular como una alarmina, amplificando la respuesta inflamatoria”, explica el Dr. Santiago Méndez Huergo.

El grupo del Dr. Rabinovich trabaja desde hace varios años con modelos de inflamación crónica en donde se había observado el rol antinflamatorio de Gal-1. Sin embargo, en este trabajo de investigación se demostró que, durante la sepsis, Gal-1 aumenta la respuesta inflamatoria.

En el marco de esta investigación y con la intención de avanzar en la búsqueda de una nueva herramienta para tratar y evitar la sepsis o atenuar su gravedad, se buscó sumar a la investigación la experiencia del grupo del Dr. Rabinovich en anticuerpos monoclonales que neutralicen Gal-1 en humanos.

“Desde hace tiempo en el laboratorio trabajamos diseñando y produciendo agonistas y antagonistas de la respuesta de Gal-1. Este año habíamos publicado la caracterización de uno de los anticuerpos que generamos en la revista Angiogenesis (2) y habíamos detallado como el mismo era capaz de neutralizar la actividad angiogénica e inmunosupresora de Gal-1 y finalmente en este trabajo colaborativo con mucha alegría verificamos también su utilidad en un contexto inflamatorio y de sepsis. Sabemos que el “anti-Gal-1 mAb3” reconoce un epitope sobre Gal-1 que no es el sitio de unión a glicanos; sin embargo, modifica de tal manera la estructura que impide que se una a los mismos, lo cual nos permite asegurar, sumado al resto de la evidencia del trabajo, que su rol en la sepsis está mediado por su actividad lectina en el espacio extracelular”, describe el Dr. Juan Manuel Pérez Sáez.

El Dr. Gabriel Rabinovich, llegó al IBYME en al año 2007, formó un gran equipo de investigadores y becarios para buscar nuevas respuestas para el tratamiento enfermedades complejas. Con su trabajo logró identificar y caracterizar la proteína Galectina-1, encontrando en ella la clave para ampliar horizontes en investigación. “Queremos profundizar en el mecanismo involucrado, estudiar un posible tratamiento asociado a los anticuerpos monoclonales anti-Gal-1 y corroborar en diferentes poblaciones su relevancia clínica. Es un camino a futuro que se vislumbra cada vez más cercano”, concluye el Dr. Rabinovich.

(1) Ashley J Russo, Swathy O Vasudevan, Santiago P Méndez-Huergo, Puja Kumari, Antoine Menoret, Shivalee Duduskar, Chengliang Wang, Juan M Pérez Sáez, Margaret M Fettis, Chuan Li, Renjie Liu, Arun Wanchoo, Karthik Chandiran, Jianbin Ruan, Sivapriya Kailasan Vanaja, Michael Bauer, Christoph Sponholz, Gregory A Hudalla, Anthony T Vella, Beiyan Zhou, Sachin D Deshmukh, Gabriel A Rabinovich, Vijay A Rathinam. Intracellular immune sensing promotes inflammation via gasdermin D-driven release of a lectin alarmin, Nature Immunology. doi: 10.1038/s41590-020-00844-7. Online ahead of print.

(2) Pérez Sáez JM, Hockl PF, Cagnoni AJ, Méndez Huergo SP, García PA, Gatto SG, Cerliani JP, Croci DO, Rabinovich GA. Characterization of a neutralizing anti-human galectin-1 monoclonal antibody with angioregulatory and immunomodulatory activities. Angiogenesis. 2020 Oct 1. doi: 10.1007/s10456-020-09749-3. Epub ahead of print. PMID: 33006019.