Un trabajo en colaboración entre investigadores y becarios del Laboratorio de Inmuno-Oncología Translacional del IBYME y del grupo de investigadores del Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCCOR), logró desarrollar una herramienta bioinformática que permite dar cuenta de cuáles y cuántas son las células del sistema inmune involucradas en un determinado tumor. Los resultados de estos estudios fueron publicados en Briefings in Bioinformatics.

El trabajo publicado contó con dos secciones, por un lado, el desarrollo del algoritmo y su evaluación en términos estadísticos, matemáticos e informáticos; y por el otro la validación del mismo en su aplicación sobre distintas muestras. “En el IBYME nos centramos en mayor medida en esta segunda parte, desde la evaluación del funcionamiento del algoritmo en distintas cohortes validando los resultados con lo que ya está publicado en la literatura, hasta su aplicación para el estudio de asociaciones entre las proporciones de los distintos tipos celulares inmunes presentes en el tumor y la respuesta a las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control inmunes (anti-PD-1/anti-CTLA-4), la presencia de mutaciones en ciertos genes driver como es el caso de EGFR o TP53 y la carga mutacional (TMB) entre otras.” señala Yamil D. Mahmoud, uno de los autores del trabajo.

MIXTURE es un software de acceso libre para la comunidad científica. Utiliza un algoritmo basado en el aprendizaje automático o machine learning y logra a partir de un conjunto de datos, restaurar una señal original, que en este caso sería la expresión génica de distintas poblaciones celulares del sistema inmune.

“Al tomar una biopsia tumoral, los médicos no solo recogen células del tumor, sino que también recogen células del sistema inmune que están infiltrándolo y alrededor del mismo. Por lo tanto, cuando se hace un análisis de la secuencia de ARN del paciente, no sólo se secuencia el ARN del tumor, sino que también el de las células del sistema inmune que forman parte del microambiente tumoral. Lo que hace MIXTURE es utilizar una firma de expresión, una “referencia” de lo que expresa cada uno de los tipos celulares analizados, como guía para estimar cuánto de la expresión que estamos midiendo corresponde a células del sistema inmune y con eso logra recuperar esta señal y estimar cuál es la proporción de cada tipo celular en la biopsia” explica Joaquín Merlo, miembro del equipo.

Los integrantes del laboratorio del IBYME se han focalizado en el estudio del rol del sistema inmune en la progresión tumoral. Con un enfoque traslacional, es decir hacer que los conocimientos de la ciencia básica lleguen a la clínica, el equipo multidisciplinario busca desarrollar nuevas inmunoterapias para el tratamiento del cáncer, así como también determinar nuevos biomarcadores de respuesta o resistencia a terapias.

“Cada vez más tipos tumorales reciben aprobaciones para distintas inmunoterapias, por lo que el uso de este tipo de herramientas que permiten estudiar el infiltrado en diversos tipos de tumores resulta muy importante. Existen tejidos con un alto contenido de infiltrado inmune en donde este tipo de estrategias puede tener un peso más grande (pulmón, melanoma, mama, por ejemplo), y hay otros tipos de tumores que poseen niveles más bajos de infiltrado en donde este tipo de estrategias pueden tener una utilidad más limitada por el momento (páncreas y glioblastoma, por ejemplo). Por lo tanto, no hay que quedarse con un solo biomarcador, sino que hay que utilizar toda la información disponible pensando en el beneficio del paciente.” sostiene Florencia Veigas, becaria doctoral CONICET.

La medicina personalizada, avanza con nuevas alternativas enfocadas en cada paciente. Para ello es necesario contar con herramientas capaces de analizar y dar respuestas sobre las características del paciente y su patología específica. MIXTURE permite delinear el perfil de las células del sistema inmune que están infiltrando el tumor y las del microambiente tumoral, detectando si ese tumor tiene características inmunoestimulantes, o inmunosupresoras, colaborando en la elección de una terapia efectiva para un mejor tratamiento. Habitualmente, es una dificultad para el estudio del cáncer que los tumores sean muy diferentes entre sí. Sin embargo, esta herramienta bioinformática permite analizar muchos y muy variados tipos de tumores.

“La generación de esta nueva plataforma contribuirá a fortalecer la elección racional de nuevos tratamientos de inmunoterapia, determinar el éxito o fracaso de estos tratamientos y comprender con mayor profundidad los mecanismos de resistencia a estas terapias en un universo amplio de tumores”, remarcó el Dr. Gabriel Rabinovich, Director del Laboratorio de Inmunopatología del IBYME.

“La bioinformática ha revolucionado el campo de la medicina. El desarrollo de herramientas como MIXTURE permite capitalizar la información generada a partir de cientos de muestras de pacientes, conocer su infiltrado inmune, las alteraciones genómicas específicas que poseen los tumores y predecir la respuesta a tratamientos oncológicos. En la actualidad contamos con una vasta cantidad de información genómica a nivel de células individuales (Single Cell- RNA Seq) la cual investigamos para ahondar en los mecanismos moleculares y celulares de respuesta a terapia. Esperamos que en un futuro cercano podamos compartir con la comunidad científica los hallazgos científicos de nuestra investigación”, concluyó la Dra Romina Girotti, Directora del estudio.

Referencia bibliográfica

Elmer A Fernández, Yamil D Mahmoud, Florencia Veigas, Darío Rocha, Matías Miranda, Joaquín Merlo, Mónica Balzarini, Hugo D Lujan, Gabriel A Rabinovich, María Romina Girotti, Unveiling the immune infiltrate modulation in cancer and response to immunotherapy by MIXTURE—an enhanced deconvolution method, Briefings in Bioinformatics, bbaa317,

Sobre investigación de:

Elmer Fernández. Investigador independiente. CIDIE
Yamil D. Mahmoud. Becario doctoral. IBYME
Florencia Veigas. Becaria doctoral. IBYME
Darío Rocha. Universidad Nacional de Córdoba
Matías Miranda. UCCOR
Joaquín Merlo. Becario doctoral. IBYME
Mónica Balzarini. Investigadora principal. UFYMA (CONICET-INTA)
Hugo D. Lujan. Investigador superior. CIDIE
Gabriel Rabinovich. Investigador superior. IBYME
Romina Girotti. Investigadora adjunta. IBYME