Recientemente publicado en la revista Cell, el trabajo “Glycosylation-dependent lectin-receptor interactions preserve angiogenesis in anti-VEGF refractory tumors” encabezado por Diego Croci, junto a Juan Pablo Cerliani y Tomás Dalotto-Moreno, bajo la dirección de Gabriel Rabinovich, describe el hallazgo de un nuevo mecanismo por el cual algunos tumores pueden desarrollar resistencia a las terapias anti-angiogénicas.
“Lo que nosotros descubrimos es un mecanismo que involucra la interacción entre lectinas y glicanos, que hace que algunos tumores puedan evadir la respuesta anti-angiogénica”, señala el Dr. Diego Croci, primer autor del trabajo.
La angiogénesis es un proceso vital y clave para el establecimiento de cualquier tumor sólido. La terapia anti-angiogénica elimina los vasos sanguíneos del tumor para que éste no tenga oxígeno ni nutrientes, generando en el tumor un ambiente hipóxico que hace que el tumor muera. Muchas terapias lograron con éxito bloquear la angiogénesis tumoral, pero pese a eso algunos tumores generaban resistencia, pudiendo desarrollar nuevos vasos sanguíneos.
En el laboratorio de Glicomedicina del IBYME, dirigido por el Dr. Gabriel Rabinovich, investigan el impacto de la interacción entre proteínas y glicanos en fenómenos de inflamación crónica, autoinmunidad y escape tumoral. Han focalizado su trabajo en el rol de Galectina-1, identificada en 1992 por el Dr. Gabriel Rabinovich, durante su tesis doctoral en la Universidad de Córdoba. Galectina-1, es una proteína que se une a azúcares en la superficie de las células. Esa unión entre la proteína y los azúcares, decodifica la información que da una cascada de señales a las células, y tiene muchas implicancias en la respuesta inmune.
En el laboratorio se pudo observar que Galectina-1, entre otras cosas, podía disparar respuestas angiogénicas, es decir, podía generar la formación de nuevos vasos sanguíneos al tocar células endoteliales. En este contexto, al investigar a nivel molecular, pudieron ver qué interacciones estaban ocurriendo. Galectina-1 se une a azúcares situados en el receptor del endotelio vascular y lo que hace es inducir la activación de ese receptor y la proliferación y migración de células endoteliales. “sorpresivamente, nos encontramos con que Galectina-1 estaba uniéndose al receptor clave para el proceso angiogénico. Lo que encontramos nuevo, es que Galectina-1 podía activar este receptor en ausencia de la proteína clave que lo activa habitualmente”, señaló Croci.
Lo que se pudo observar en el laboratorio es que el tumor cambiaba la glicosilación de la vasculatura, es decir, que la ausencia de oxígeno en el tumor hace que los vasos sanguíneos cambien los azúcares que exponen en la superficie de sus células y de esa manera, Galectina-1 puede unirse mejor a estas células y desencadenar el proceso angiogénico.
Implicancias del hallazgo.
Encontrado y descripto el mecanismo por el cual Galectina-1 estaba induciendo angiogénesis en los tumores, el grupo de trabajo se propuso encontrar una herramienta terapéutica capaz de bloquear la interacción de Galactinas-1 y n-glicanos en las células endoteliales. Así desarrollaron un anticuerpo monoclonar bloqueante de Galectina-1, que mostró ser efectivo tanto en el sistema inmune como en la angiogénesis, “lo probamos como un posible agente capaz de contrarrestar la resistencia a las terapias anti-angiogénica, y vimos que efectivamente el bloqueo de Galectina-1 revierte esta resistencia a la terapia anti-angiogénica, y más aún, dado toda la experiencia que teníamos de estos últimos años en trabajar sobre el sistema inmune, también observamos que el bloqueo de Galectina-1 contribuye a incrementar la respuesta inmunológica en este tumor. Es decir, al mismo tiempo que estábamos mejorando la resistencia en la terapia anti-angiogénica, estábamos mejorando la respuesta inmune. De hecho lo que vimos es que estos dos fenómenos interrelacionan y se potencian entre sí. Es decir, bloquear Galectina-1 mejora la vasculatura, mejora el ingreso de células del sistema inmune al tumor y mejora la capacidad de esas células de combatir al tumor”, concluye Croci.
Este hallazgo, tiene dos posibles implicancias en la clínica, por un lado a nivel diagnóstico, es decir poder predecir qué tumor va a ser resistente a la terapia, y a nivel terapéutico, poder utilizar el bloqueante de Galectina-1 en terapias combinadas.
A futuro, este grupo liderado por el Dr. Rabinovich, se propone seguir probando el anticuerpo en otros modelos tumorales, y en otras patologías, con el fin de poder demostrar a nivel pre-clínico si el bloqueo de la interacción entre galectinas y glicanos es efectivo y plausible de ser usado como una futura terapia anti-angiogénica o anti-tumoral, o para tratar enfermedades autoinmunes. “Confiamos en esta herramienta terapéutica de anticuerpo monoclonal anti-Galectina-1, está teniendo buenos resultados en las fases iniciales de desarrollo, lo que nos hace pensar que podemos seguir adelante con más estudios”, señala Croci.
Este trabajo fue desarrollado en el IBYME, sus autores, son Diego Croci, Juan Pablo Cerliani, Tomás D’Alotto, Santiago Méndez Huergo, Sebastián Dergan-Dylon, Marta Toscano, y Mariana Salatino, todos becarios o investigadores del CONICET, y bajo la dirección de Gabriel Rabinovich, director del laboratorio de Inmunopatología y autor principal del trabajo. También contaron con la colaboración de investigadores del extranjero que realizaron aporte intelectual o cedieron reactivos que ayudaron con el trabajo. Entre otros, la Doctora Margaret Shipp, con quien hace muchos años tienen una colaboración muy estrecha en el tema del anticuerpo bloqueante de Galectina-1, profesionales de Genentech en San Francisco, de la Universidad de Miami en Florida y de la Universidad de Boston.
Sobre investigación:
Título: Glycosylation-dependent lectin-receptor interactions preserve angiogenesis in anti-VEGF refractory tumors
Autores: Diego O. Croci1, Juan P. Cerliani1, Tomas Dalotto-Moreno1, Santiago P. Méndez-Huergo1,Ivan D. Mascanfroni1,Sebastián Dergan-Dylon1, Marta A. Toscano1, Julio J. Caramelo2, Juan J. García-Vallejo3, Jing Ouyang4, Enrique A. Mesri5, Melissa R. Junttila6, Carlos Bais6, Margaret A. Shipp4, Mariana Salatino1 and Gabriel A. Rabinovich1,7
1Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), 1428 Buenos Aires, Argentina
2Laboratorio de Biología Estructural y Celular, Fundación Instituto Leloir, CONICET, 1405 Buenos Aires, Argentina
3Department of Molecular Cell Biology & Immunology, VU University Medical Center, 1081BT Amsterdam, The Netherlands
4Department of Medical Oncology, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA
5Department of Microbiology & Immunology, Sylvester Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL 33136, USA
6Genentech, Inc., South San Francisco, CA 94080, USA
7Laboratorio de Glicómica. Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, 1428 Buenos Aires, Argentina
