Bioquímica Neuroendócrina

Investigaciones sobre Esclerosis Múltiple (EM): En ratones EM, el esteroide sintético Tibolona revierte la reacción glial, la hiperexpresión de factores proinflamatorios TLR4 y HMGB1 y la activación del eje NLRP3-caspasa1-IL-1B. Se atenúa la vía Akt/NKkB y limita la desmielinización. Mejoran síntomas neurológicos sin compromiso uterino y representa una terapéutica prometedora para la inflamación en la EM. Considerando que los modelos de EM presentan hiperactivación HPA, una línea futura investigará los efectos de antimineralocorticoides (Eplerenona) y antiglucocorticoides (CORT113176) sobre aspectos moleculares y clínicos de EM. Hipótesis: antagonizando estos receptores se bloquearían parámetros neuroinflamatorios aparejando la mejoría clínica.

Neuroprotección en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica  (ELA): ELA es una enfermedad devastadora con muerte por falla respiratoria y degeneración de motoneuronas. La incidencia es 2,5:1 (hombre:mujer); sin embargo, en mujeres posmenopáusicas ≥70 años la relación hombre:mujer se iguala, indicando a rol de las hormonas sexuales. El tratamiento con allopregnanolona o testosterona en un modelo de ELA, el ratón Wobbler, reduce astro y microgliosis, el estrés oxidativo y enlentece la enfermedad. Postulamos que el efecto neuroprotector depende de la modulación de la maquinaria esteroidogénica. A futuro, analizaremos la expresión de enzimas esteroidogénicas en SNC y glándulas endócrinas. Hipótesis: la regulación de la neuroesteroidogénesis y de moléculas en la membrana de asociación mitocondria-retículo endoplásmico (MAM) interviene en la degeneración de motoneuronas. Postulamos que el receptor sigma1, que une esteroides sexuales, regularia de la neuroesteroidogénesis.

Efectos proinflamatorios de los glucocorticoides (GC): Los pacientes con ELA y el ratón Wobbler presentan hipercorticoidismo e hiperfuncion HPA. Actualmente estudiamos si el bloqueo de los receptores para GC (GR) previene la neuroinflamación espinal. Los moduladores del GR CORT113176 y CORT 108297 ofrecen neuroprotección y disminuyen los mediadores TNFα, HMGB1 (alarmina, high mobility group box 1 protein), TLR4, MyD95 y NFkB, que aumentan la transcripción de citoquinas inflamatorias. Como linea futura emplearemos controles con neuroinflamación asociada al estrés crónico, proceso mediado por GC y que proponemos inhibir por antagonistas GR. Hipótesis: El estrés crónico conduce a la inflamación (la espada de doble filo) y si los cambios moleculares, metabólicos y comportamentales son susceptibles de tratamiento farmacológico.

Genisteina y síndrome metabólico (SM) en la rata espontanemente hipertensa : El SM es un factor de riesgo cardiovascular. Desarrollamos SM alimentando ratas SHR con dieta alta en grasas y carbohidratos, las que muestran neuroinflamacion, baja neurogenesis y déficits cognitivos. Estudiamos al fitoestrogeno genisteína (GEN) que se une al ERβ y al GPER y no posee efectos feminizantes en machos. La GEN tiene efectos neuroprotectores, anti-inflamatorios y mejora el comportamiento. Hipótesis: la Genisteina posee efectos neuroprotectores y antiinflamatorios y por lo tanto mejoraría la neuropatología y el déficit cognitivo del SM. También estudiaremos su mecanismo de acción utilizando agonistas/antagonistas específicos de ERα y ERβ.

Lesión de la médula espinal y alteraciones encefálicas. Describimos en la lesión espinal (LME) cambios hipocampales y deterioro cognitivo, debidos a la neuroinflamación hipocampal crónica acompañada de activación de microglía y astrocitos y producción de citoquinas pro-inflamatorias. Esto se acompaña de disminución de neurogénesis y neurodegeneración hipocampal, explicando el deterioro cognitivo. En la actualidad estudiamos el rol de los GC en la pre-activación de células gliales y en la neuroinflamación crónica. Hipótesis: la acción de los GC en la etapa aguda determinaría la pre-activación microglial con activación en la etapa crónica por degeneración transneuronal. Se inaugura una nueva disciplina de estudio en las lesiones medulares que bautizamos como daño terciario y abre nuevas estrategias de rehabilitación que incluyan el deterioro cognitivo de los pacientes.