Endocrinología Molecular y Transducción de Señales

La función normal del testículo, dependiente de las gonadotrofinas hipofisarias, involucra la producción de espermatozoides en los túbulos seminíferos y la síntesis de andrógenos, principalmente testosterona, en las células intersticiales de Leydig (CL). La producción de testosterona es imprescindible para la función sexual normal, el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, la espermatogénesis normal, y el mantenimiento de la hematopoyesis y de la masa muscular y ósea.
En los últimos años se ha aceptado que, si bien la hormona luteinizante hipofisaria (LH) es el regulador principal de la esteroidogénesis testicular, factores producidos por las diversas poblaciones celulares del testículo (células de Sertoli, peritubulares, macrófagos y mastocitos) modulan las acciones de la hormona, actuando de forma autócrina y/o parácrina. Dichos factores serían también capaces de modular a la LH en su papel como regulador de la diferenciación y proliferación de las CL inmaduras.
Nuestro grupo de trabajo ha demostrado que los sistemas óxido nítrico sintasa/óxido nítrico (NOS/NO) y hemo oxigenasa/monóxido de carbono (HO/CO) y la histamina (HA), modulan los efectos de la hormona adenohipofisaria mencionada.
Ee el testículo, los factores descriptos pueden actuar a través de distintos (o similares) mecanismos de transducción para activar o inhibir la síntesis de esteroides, a nivel del camino esteroidogénico y/o en la expresión de la proteína StAR, regulatoria en el transporte de colesterol a la mitocondria. Además de la conocida participación del AMPc en la transducción de la señal de la LH, otros segundos mensajeros pueden estar involucrados en la respuesta biológica final.

Sin duda, la existencia de interacciones celulares locales capaces de modular las acciones de las hormonas hipofisarias, provee un eficiente mecanismo de regulación de la funcion testicular, evitando la generación de respuestas de tipo todo o nada y permitiendo a la glándula responder en forma fina y ajustada a los distintos estímulos, sean éstos fisiológicos o patológicos. Así, el objetivo general de esta parte del proyecto es el estudio de la regulación de la esteroidogénesis en testículo, por factores producidos localmente: HA, NO y CO, la interrelación entre los mismos y los mecanismos moleculares involucrados. Asimismo, se evaluará la posible participación de dichos factores como moduladores de la proliferación y diferenciación de las células esteroidogénicas.

Los resultados obtenidos permitirán lograr una mejor comprensión de los procesos relacionados con la fertilidad humana.

Recientemente, en el laboratorio hemos incorporado una segunda línea de investigación, basada en el estudio de los tumores de células de Leydig. Los tumores de células de Leydig (TCL) son los tumores no germinales de testículo más frecuentes. Presentan dos picos de incidencia, el 20% en niños y el 80% en adultos. No hay sintomatología específica asociada a los TCL. Con frecuencia producen andrógenos, pero también pueden secretar estradiol, causando un desarrollo excesivo del tejido mamario (ginecomastia). Los pacientes con TCL suelen presentar además disfunción eréctil, disminución de la libido, oligozoospermia, distribución femenina del vello púbico y/o atrofia testicular. En niños puede presentarse pubertad precoz.
Los TCL son normalmente benignos, pero un 10% tiene evolución maligna, pudiendo diseminarse a los ganglios linfáticos del abdomen, hígado, pulmón, hueso y cerebro. La sobrevida promedio de los pacientes con tumores metastáticos de células de Leydig es de dos años, ya que no responden bien a la quimioterapia ni a la radioterapia. En su mayoría, se trata de hombres jóvenes en edad reproductiva. Nuevas alternativas terapéuticas son por lo tanto necesarias para mejorar la sobrevida de estos pacientes, como así también para preservar su fertilidad. En este sentido, en los últimos años se han llevado a cabo estudios tendientes a identificar potenciales moléculas blanco de terapias dirigidas al bloqueo de mecanismos fundamentales para el crecimiento de los TCL y/o su malignización.
La histamina (HA) es una amina biógena que, desde que fue descripta por primera vez en 1907 hasta nuestros días, ha adquirido un enorme protagonismo biológico. Numerosas publicaciones han documentado la existencia de un sistema histaminérgico funcional en testículo de diversas especies, capaz de contribuir a la regulación de la esteroidogénesis en células de Leydig. A su vez, resultados recientes de nuestro laboratorio indican que los niveles de expresión y actividad de HDC, única enzima productora de HA en mamíferos, son significativamente más elevados en células de Leydig tumorales que en células de Leydig normales, y que la HA es capaz de estimular la proliferación celular sólo en las células de Leydig tumorales. Así, en base a las consideraciones expuestas, el objetivo general de esta línea de trabajo es el estudio de la posible participación de la HA en la biología de los TCL, investigando tanto los mecanismos asociados a la estimulación de la proliferación celular como su capacidad de regular la neoangiogénesis tumoral.

El Síndrome de Cushing (SC) se define como el exceso crónico de glucocorticoides en sangre. Es una de las enfermedades endocrinas más prevalentes en los perros. De acuerdo a los niveles de ACTH, se puede clasificar en ACTH dependiente o independiente, al igual que en medicina humana. El SC se caracteriza por presentar disturbios en el metabolismo de los hidratos de carbono y lípidos, entre los que se destacan la tendencia a la hiperglucemia en ayuno, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la esteatosis hepática y, en los casos más severos, la Diabetes Mellitus. Dichos disturbios se originan porque el cortisol antagoniza muchas funciones de la insulina, induciendo un estado de insulinorresistencia. Así, el hipercortisolismo crónico estimula la gluconeogénesis hepática, interfiere en el reclutamiento de los GLUT-4, inhibe la secreción de insulina e, incluso, puede inducir la apoptosis de la célula β pancreática.

El objetivo general de esta línea de trabajo es implementar tratamientos coadyuvantes para controlar las alteraciones metabólicas de los perros con Síndrome de Cushing (SC), tales como la tendencia a la hiperglucemia y las dislipidemias, de modo que se puedan reducir las comorbilidades asociadas (Diabetes Mellitus, hipertensión arterial, nefropatía), que son las causales que precipitan la muerte del animal.