Fisiología y Biología Tumoral del Ovario

«REGULACIÓN DE LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA FUNCIÓN Y ANGIOGÉNESIS OVÁRICA»

El desarrollo y regresión del folículo ovárico es un proceso continuo y cíclico que depende de señales endocrinas, paracrinas, autocrinas y de interacciones célula-célula esenciales que regualn la fertilidad femenina . Estos procesos involucran la síntesis de factores locales que producen la selección y maduración de los folículos dominantes desencadenando la ovulación. Aquellos folículos que no llegan a este estadio regresionan por un proceso llamado atresia folicular. Luego de la ovulación, las células remanentes del folículo ovárico formarán el cuerpo lúteo (CL), cuya principal función es la de secretar progesterona, la cual es esencial para la implantación del blastocisto y mantenimiento de la preñez/embarazo. Sin embargo, si ésta no ocurre o cuando ya no es necesario para el mantenimiento de la placenta, el CL cesa de producir progesterona y regresiona por luteólisis. La apoptosis juega un papel crítico en la luteólisis y atresia folicular. Los factores involucrados en estos procesos disparan distintos caminos de transducción de señales que promueven la supervivencia celular o inhiben la apoptosis. Además, todos estos procesos (crecimiento y regresión folicular, desarrollo del CL y luteólisis) requieren cambios dinámicos en la red vascular ovárica cuya regulación aún plantea interrogantes. La angiogénesis es el proceso mediante el cual se forma una nueva vasculatura a partir de vasos pre-existentes y comprende la activación, proliferación y migración de células endoteliales, las cuales formarán nuevos brotes vasculares que conectarán vasos vecinos. En los últimos años se han comenzado a describir nuevos caminos de señalización celular involucrados en la angiogénesis, entre éstos se encuentran los sistemas Notch, Wnt/beta-catenina y el factor inducible por hipoxia HIF1α. Además de la función de las vías de Notch, Wnt y de HIF1α en la función normal del ovario, se ha reportado que sus alteraciones estarían implicadas en la aparición de diferentes enfermedades ginecológicas. Así la activación constitutiva de HIF1α podría conducir a situaciones de adaptación celularinvolucradas en alteraciones de la fase lútea. La fase lútea corta o insuficiente es un trastorno ginecológico estrechamente vinculado a fallas en la producción luteal de progesterona, en la implantación y está asociada a aborto recurrente. Es sabido que al comienzo de la fase luteal se produce un aumento de la angiogénesis en parte debida a las condiciones de hipoxia presentes en la última etapa folicular. En contraste, previo a la regresión luteal, disminuye el flujo sanguíneo y aumenta la hipoxia luteal. En ambos casos este mecanismo se asocia a un aumento de HIF1-α el cual, entre otros, activa la expresión de genes relacionados a la muerte celular. En base a estos antecedentes, el objetivo general de esta línea de investigación se centra en evaluar la participación de HIF1α y su interacción con el sistema Notch y la vía de señalización Wnt/beta-catenina en la regulación de la foliculogénesis, luteinización y angiogénesis ovárica.

“MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA PROGRESIÓN E INVASIÓN DEL CÁNCER DE OVARIO”

El cáncer de ovario es, dentro de las enfermedades ginecológicas, la más difícil de detectar y tratar. Esto se debe a la ausencia de síntomas específicos en los estadios tempranos y a su alta recurrencia. A pesar de ser uno de los tumores sólidos que presenta mayor respuesta a los tratamientos, generalmente este tipo de tumor reincide. Entre las enfermedades ginecológicas es la que posee una mayor relación mortalidad/incidencia y en las últimas dos décadas no se han desarrollado nuevas terapéuticas que generen un cambio significativo en el tratamiento de esta enfermedad. Esto determina la necesidad de encontrar nuevas estrategias terapéuticas, para lo cual es fundamental conocer en mayor profundidad los mecanismos que regulan el desarrollo del cáncer de ovario. Existen diferentes y numerosos procesos que contribuyen al desarrollo y progresión del tumor. En nuestro laboratorio nos interesamos en el mecanismo de angiogénesis, fundamental para el crecimiento y diseminación tumoral, y en mecanismos moleculares que gobiernan la proliferación y cambio hacia un fenotipo migratorio e invasivo de las células tumorales. La angiogénesis tumoral ha sido blanco de numerosas terapias antitumorales, las cuales se basan en el hecho de que los tumores dependen del proceso de angiogénesis y la formación de la vasculatura para mantenerse y desarrollarse. Por otro lado, el proceso de transición epitelio-mesenquimal (TEM) es el proceso por el cual las células epiteliales sufren cambios morfológicos característicos de una transición de fenotipo epitelial a fibroblástico, llevando a un aumento en la capacidad de movilidad e invasión de las células y, por lo tanto, cumple un rol fundamental en la progresión tumoral. En nuestro laboratorio estudiamos en modelos experimentales de cáncer de ovario procesos responsables del desarrollo y supervivencia tumoral, como la angiogénesis y la transición epitelio mesenquimal. Nuestros ensayos involucran técnicas tanto in vitro como in vivo. A través de la comprensión de la interacción de las células tumorales y su microambiente, nos será posible postular nuevas estrategias terapéuticas que resulten efectivas en cuanto a su poder antitumoral, y más inocuas para el paciente que sufre de esta enfermedad. La hipoxia es una condición dada por la baja tensión de oxígeno que se observa de manera patológica en la mayoría de los tumores malignos. En particular, en tumores de ovario, HIF1α se asocia a un mal pronóstico del paciente independientemente del estadio en el cual se encuentra la enfermedad. Se ha descripto que en los tumores en condiciones de hipoxia se activa un amplio número de mecanismos para su supervivencia, entre ellos la angiogénesis, la glicólisis y se expresa la maquinaria génica necesaria para su diseminación. La interacción entre Notch y la hipoxia ha sido demostrada en diferentes tumores, entre ellos en cáncer de mama y glioblastoma. Sin embargo, no se ha establecido si el factor HIF1α interacciona con el sistema Notch o con esteroides sexuales en tumores de ovario, por lo cual iniciamos el estudio de la acción de HIF1α en aspectos relacionados con el crecimiento tumoral ovárico y la acción del sistema Notch y efectores endócrinos en este proceso.