Hormonas y Cáncer

Receptores adrenérgicos y cáncer de mama:
Los compuestos adrenérgicos, adrenalina y noradrenalina son importantes hormonas/ neurotransmisores liberados durante el estrés. Sus respuestas están mediadas por la activación de receptores adrenérgicos. Nuestro grupo ha descripto la expresión de receptores α2-adrenérgicos en líneas tumorales y no tumorales de mama humano y murino. Su estimulación está asociada a un aumento significativo de la proliferación celular y del crecimiento tumoral en diferentes modelos experimentales de cáncer de mama. Hemos encontrado además que un antagonista α2 y un agonista β2-adrenérgico (este último usualmente utilizado para el tratamiento del asma) inhiben estos parámetros.
Describimos que los agonistas β-adrenérgicos tienen un importante efecto sobre el desarrollo de la glándula mamaria normal de ratón y producen diferenciación en modelos experimentales de cáncer de mama. Estudiamos estos compuestos in vitro e in vivo en cuanto a su efecto biológico y a los mecanismos de señalización intracelulares implicados en estas respuestas. Comprendiendo estos mecanismos, se podría determinar qué compuestos (agonistas y antagonistas) pueden ser útiles como tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Se trata de hallazgos prometedores con posibilidades de utilización clínica ya que muchos de estos compuestos se utilizan ampliamente para otras especificaciones con efectos secundarios mínimos. Podrían eventualmente complementar terapias existentes, sobre todo en aquellos casos en los que se desarrolla resistencia a las mismas. Otra posibilidad que estamos analizando es la disminución de las dosis de drogas que poseen efectos secundarios importantes (como es la quimioterapia) mediante la administración conjunta de las mismas con agentes adrenérgicos de muy baja toxicidad.
Por otro lado, hemos encontrado en estudios in silico que algunos de estos receptores están relacionados con una mejor sobrevida libre de enfermedad en algunos subtipos de tumores de mama en pacientes, mientras que otros subtipos poseen el efecto contrario. En este momento estamos completando estos hallazgos mediante experimentación del comportamiento biológico de cada subtipo de receptor adrenérgico (mediante transfecciones estables) en modelos experimentales de cáncer de mama en células en cultivo. Por otro lado, estudiamos la conformación de estos receptores con el objetivo de comprender su estructura e interacción con sus ligandos para permitir la síntesis de nuevos ligandos específicos. Esta línea es llevada a cabo por los Dres. Carlos David Bruque e Isabel Lüthy.

Rol de FGFR2 y RUNX2 en el desarrollo de resistencia a la terapia endocrina en modelos experimentales de cáncer de mama humano:
Aproximadamente un 70% de los carcinomas mamarios expresan receptores hormonales y son susceptibles a una terapia endocrina. Sin embargo, la mayoría de las pacientes desarrolla resistencia a la terapia. Un posible mecanismo involucrado en el desarrollo de resistencia es el aumento en la activación de receptores de factores de crecimiento como la vía de receptor de crecimiento fibroblástico (FGFR). A partir de evidencias bibliográficas, sabemos que la vía de FGFR induce la expresión y activación del factor de transcripción RUNX2, que se asocia al establecimiento de metástasis. Recientemente demostramos en un modelo resistente endocrino, una regulación cruzada entre el FGFR2 y RUNX2 y, que la sobreexpresión de RUNX2 induce un aumento en el crecimiento tumoral y en las metástasis. En estudios preliminares, observamos que la sobreexpresión de RUNX2 induce resistencia al tratamiento hormonal en un modelo sensible a la terapia endocrina. Nuestra hipótesis es que en el cáncer de mama luminal, el aumento en los niveles de expresión de RUNX2 favorece el desarrollo de la resistencia endocrina y la diseminación metastásica. El objetivo general de nuestro trabajo es determinar el rol de RUNX2 en la resistencia endocrina y los mecanismos involucrados en su activación a través de su interacción con la vía de FGFR, con el fin de establecer su participación en la respuesta a la terapia endocrina en carcinomas mamarios. Para llevarlo a cabo, utilizaremos un modelo sensible endocrino para corroborar el rol de RUNX2 en la adquisición de resistencia hormonal y si las terapias dirigidas al FGFR y/o RUNX2 revierten la resistencia endocrina. Asimismo, evaluamos los mecanismos moleculares involucrados en la activación y regulación de la transcripción de RUNX2. Realizamos ensayos de: proliferación celular y crecimiento tumoral, sensibilidad endocrina, expresión de proteínas, expresión de luciferasa y ChIP, entre otros. Considerando que existe una regulación cruzada entre las vías de FGFR2 y RUNX2, el bloqueo de las vías de FGFR combinado con la vía de RUNX2 constituye una alternativa terapéutica prometedora para tumores luminales resistentes a la terapia endocrina.
Esta línea de trabajo es llevada a cabo por la Dra. Cecilia Pérez Piñero y la Lic. María Sol Rodríguez en estrecha colaboración con las Dras. Claudia Lanari y Caroline Lamb, del Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal.