Inmunología Tumoral

El tema central de investigación es el estudio de interacciones de factores de crecimiento, citoquinas y hormonas en cáncer de mama, campo en el cual hemos realizado aportes originales en el ámbito internacional.

El laboratorio ha caracterizado exhaustivamente mecanismos de estimulación de proliferación inducidos por progestágenos en cáncer de mama. Hemos demostrado que la proliferación es conducida por la interacción bidireccional entre progestágenos y factores de crecimiento. En la actualidad estudiamos la función nuclear del ErbB-2 y la relevancia terapéutica de su inhibición en cáncer de mama. Hemos demostrado que el ErbB-2 no solo actúa como receptor de membrana, sino que por acción de la progesterona o de la heregulina (ligando de los ErbBs) es capaz de migrar al núcleo de las células de cáncer de mama induciendo proliferación. Al utilizar una mutante de ErbB-2 que es incapaz de migrar al núcleo, pudimos inhibir el crecimiento de carcinomas mamarios. Hemos revelado que la función nuclear de ErbB-2 está involucrada en la resistencia a la acción del trastuzumab. En efecto, demostramos que la inhibición de la presencia de ErbB-2 nuclear suprime el crecimiento tumoral en un modelo preclínico de resistencia al trastuzumab y constituiría una estrategia terapéutica novedosa para el tratamiento de dichos tumores. Más recientemente, hemos encontrado que el ErbB-2 nuclear es capaz de inducir el aumento de la expresión del microRNA-21 y promover las metástasis en cáncer de mama. Nuestros hallazgos desafían el paradigma del diseño de drogas que tienen como blanco al ErbB-2 y destacan al ErbB-2 nuclear como un nuevo blanco terapéutico para superar la resistencia al trastuzumab. Asimismo, hemos demostrado que la función nuclear de ErbB-2 es fundamental para el crecimiento del cáncer de mama triple negativo y que se encuentra asociada a peor pronóstico en dichos pacientes. Nos proponemos continuar explorando los mecanismos moleculares a través de los cuales el ErbB-2 ejercería sus funciones nucleares.

Área Inmunología Tumoral
En nuestro laboratorio hemos demostrado que la expresión de la proteína mucina 4 (MUC4) en las células de cáncer de mama HER2 produce resistencia al trastuzumab. Comprobamos que un mediador de la respuesta inflamatoria, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), es capaz de favorecer la expresión de (MUC4) en los tumores que expresan HER2. El bloqueo del TNFα (con anticuerpos anti TNFα que hace más de 20 años se usan para tratar artritis reumatoidea) hace que el trastuzumab sea efectivo en los tumores HER2 que eran resistentes y que se desencadene una efectiva respuesta inmune antitumoral. También demostramos que la expresión de MUC4 en biopsias de cánceres de mama HER2 es un marcador de pobre respuesta al trastuzumab. Por ello, estamos trabajando en establecer la determinación de la expresión de MUC4 como un biomarcador para que los pacientes cuyos tumores la expresan puedan someterse a terapias anti HER2 en combinación con bloqueantes de TNFα favoreciendo una eficiente respuesta terapéutica.