Proteínas Quinasas y Cáncer

Biomarcadores de respuesta a la terapia del cáncer basados en proteínas quinasas.

Directora: Dra. Virginia Novaro.

La perspectiva de nuestro laboratorio es avanzar en el conocimiento de los mecanismos mediados por las vías de PI3K/AKT/mTOR y ciclina D1/CDK4/6/Rb en la progresión del cáncer mamario de tipo luminal y eventualmente, definir nuevos marcadores asociados con la evolución de la enfermedad. El impacto de nuestra investigación reside en que la activación de dichas vías de señalización se propone como vías de escape tumoral fundamentalmente durante la resistencia a las terapias sistémicas convencionales. En los últimos 5 años se han incorporado a la clínica nuevos inhibidores específicos contra ellas, tales como inhibidores de PI3K, de mTOR y de CDK4/6. Sin embargo, aún no hay consenso sobre cuáles son los marcadores moleculares de activación de cada vía que mejor se asocian con la evolución clínica de las pacientes, así como tampoco se conoce cómo se modifica la activación de dichas vías luego de exponer a las pacientes a las terapias dirigidas. Por ello, queremos profundizar el conocimiento sobre el rol de PI3K/AKT/mTOR y ciclina D1/CDK4/6/Rb en los mecanismos implicados en la progresión de la enfermedad y en la respuesta del cáncer de mama a los agentes terapéuticos disponibles. Para ello, evaluamos tumores de pacientes que cursan la enfermedad para encontrar marcadores moleculares, y utilizamos modelos experimentales de tumores de mama inducidos en ratones, así como xenoinjertos de líneas celulares tumorales, para ensayar las opciones terapéuticas más beneficiosas según los marcadores encontrados.

Las líneas de trabajo que desarrollamos son:

1) Uso de las isoformas AKT1 y AKT2 como factores pronóstico en cáncer de mama;

2) Estudio de la interacción entre las vías PI3K/AKT/mTOR y CDK4-6/Rb/ciclina D1 como factor predictivo de respuesta al tratamiento anti-tumoral;

3) Determinación de microRNAs específicos involucrados en la regulación diferencial de proteínas quinasas para disponer de marcadores periféricos de diagnóstico y/o pronóstico.

Biomarcadores para el diagnóstico temprano del cáncer de mama basados en miRNAs circulantes.

Directora: Dra. Adriana De Siervi.

Los miRNAs son moléculas promisorias para ser utilizadas como biomarcadores ya que tienen la capacidad de ser liberadas por un tumor (aun cuando este es indetectable) y que pueden circular en la sangre de los pacientes de manera precoz e incluso de manera diferencial con los distintos tratamientos. Es por eso que se los puede utilizar en “biopsias líquidas”, es decir detectar los miRNAs en la sangre u otros fluidos corporales para el diagnóstico de enfermedades. Esta es una herramienta muy esperanzadora para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los pacientes, ya que es un método no invasivo para el paciente.

Por otro lado, la neoadyuvancia es el tratamiento quimioterápico sistémico que se realiza previamente al tratamiento quirúrgico del cáncer en general. La neoadyuvancia ha permitido reestadificar a los pacientes, disminuir la progresión tumoral e incluso valorar la respuesta al tratamiento in vivo. Considerando que el uso de las biopsias líquidas basadas en miRNAs para el seguimiento y pronóstico de pacientes con cáncer de mama en neoadyuvancia aún no se ha establecido, actualmente estamos investigando los miRNAs circulantes en pacientes con cáncer de mama previo y post-neadyuvancia para generar nuevos biomarcadores para el pronóstico del cáncer de mama y definir la estrategia terapéutica específica. Asimismo, estudios preclínicos de resistencia al tratamiento neadyuvante permitirán caracterizar miRNAs que puedan utilizarse para mejorar la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer de mama.

Biomarcadores para la terapia del cáncer de mama triple negativo basados en miRNAs.

Directora Dra. Paola De Luca.

Nuestro laboratorio estudia hace años el rol de los miRNAs en el desarrollo y progresión del cáncer de mama, así como su potencial en el diagnóstico, pronóstico y terapia de esta enfermedad.  El subtipo molecular triple negativo es el de peor pronóstico y con menores opciones terapéuticas. Además, se sabe que los factores no heredables tienen un alto impacto en el riesgo y progresión del cáncer. El síndrome metabólico es un factor de riesgo para el cáncer de mama que aumenta su agresividad y metástasis, y presenta mayor prevalencia en el cáncer de mama triple negativo. El objetivo de esta línea de investigación es generar terapias dirigidas para el cáncer de mama triple negativo asociado o no al síndrome metabólico basadas en miRNAs. Para esto, llevamos a cabo microarreglos de expresión y análisis bioinformáticos para identificar los miRNAs claves en el crecimiento y progresión del cáncer de mama triple negativo, asociado o no al síndrome metabólico. Nos encontramos realizando estudios pre-clínicos para entender la función que cumplen estos miRNAs en el cáncer de mama triple negativo y nos proponemos desarrollar terapias basadas en ellos.