Receptores Nucleares

Si pudiéramos manipular con drogas los mecanismos que regulan la localización subcelular de factores de transcripción claves para el ciclo de vida de la célula, podríamos influir sobre los mismos según sea necesario y conveniente. Por ejemplo, el factor transcipcional NFκB muestra una persistente localización nuclear en un alto porcentaje de tumores, en otros, p53 se excluye del núcleo afectando los mecanismos de defensa proapoptóticos. Resultaría provechoso desde el punto de vista terapéutico revertir tales desbalances en la distribución subcelular de estas proteínas en células tumorales. Nuestro equipo estudia la participación de inmunofilinas de alto peso molecular en el mecanismo de transporte y anclado a estructuras celulares de variados factores nucleares.
Las inmunofilinas son proteínas que poseen un dominio con actividad enzimática de peptidil-prolil isomerasa, el cual también une drogas inmunosupresoras. Sólo las inmunofilinas de menor peso molecular (FKBP12 y CyP17) poseen efecto inmunosupresor al unir la droga, pero no es éste el caso para el resto de los miembros de la familia (FKBP52, FKBP51, FKBP38, CyP40, PP5, etc.). Las de mayor tamaño se expresan en abundancia y poseen características de chaperonas moleculares, pero debido a que recién fueron descubiertos hacen pocos años atrás, sus propiedades biológicas son poco conocidas. Recientemente, demostramos que el complejo FKBP52•Hsp90 es requerido para que los receptores esteroidales interactúen con el complejo motor de dineína/dinactina, lo que favorece así su transporte al núcleo en presencia de la hormona. A ese modelo lo extendimos luego a otros factores nucleares tales como NFκB, hTERT, AP1, HSF-1 y p53. Los hallazgos sugieren que la regulación del transporte y localización final de factores nucleares afecta a proteínas de variada naturaleza y están sujetos al tipo de estímulo.
Las inmunofilinas también se concentran en el núcleo y actúan como moduladores transcripcionales. Así, FKBP51 posee efecto inhibitorio y FKBP52 es estimulatorio o neutro, dependiendo del tipo celular. En el laboratorio estudiamos si estas proteínas participan en la organización estructural de la cromatina en los sitios donde la maquinaria transcripcional traduce la información codificada en los genes-blanco. La evidencia sugiere que FKBP52 sería un factor de retención nuclear del receptor de glucocorticoides (GR) facilitando su anclado a la cromatina, mientras que FKBP51 favorecería su exclusión nuclear. Nuestro modelo propone que el balance de expresión diferencial entre ambas inmunofilinas es uno de los factores que regularía el pleiotropismo funcional de GR en diferentes tejidos. Resultados similares permiten aplicar tal modelo a NF-kB.
Demostramos que FKBP51 también es una proteína mitocondrial que migra de manera rápida y reversible al núcleo según el estímulo. Ello nos llevó a estudiar el efecto de FKBP51 sobre la apoptosis, y demostramos su acción antiapoptótica. Al inhibir la muerte celular, era probable que FKBP51 participara en procesos tumorales, lo que nos llevó a estudiar las propiedades de FKBP51 en variados tipos celulares tumorales y en biopsias normales y patológicas. Los resultados indican que FKBP51 es efectivamente un nuevo factor pro-tumoral. Demostramos que controla el ciclo de vida y muerte celular, y que es un factor esencial para mantener la estructura cromosómica luego de cada división de la célula estimulando la actividad de la transcriptasa reversa de la telomerasa (TERT).
Nuestro grupo también estudia la capacidad de las chaperonas moleculares de regular la diferenciación neuronal a partir de células embrionarias parcial o totalmente indiferenciadas, así como de participar en el proceso de transdiferenciación, es decir, la reprogramación de células comprometidas con un cierto linaje hacia otro diferente. Los estudios abarcan desde los cambios fenotípicos de las células en cultivo, los cambios asociados a la estructura nuclear y a la arquitectura del citoesqueleto, hasta los efectos in vivo en modelos animales en donde las immunofilinas son utilizadas como blancos farmacológicos para la neurorregeneración y la neuroprotección.
En el laboratorio también se realizan estudios relacionados con la capacidad de los receptores esteroidales de reconocer a esteroides que posean ciertas propiedades conformacionales y de gatillar determinados efectos biológicos. Los estudios se focalizan fundamentalmente (pero no exclusivamente) en la función glucocorticoide y mineralocorticoide, y comprenden desde los clásicos experimentos funcionales in vivo hasta el análisis de las propiedades moleculares del mecanismo de acción del complejo hormona-receptor.