Los artículos recientemente publicados en Sciences Advances y Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), dan cuenta de la relevancia de los circuitos inmunológicos mediados por Galectina-1 (Gal1) y los glicanos que esta lectina reconoce, en enfermedades inflamatorias intestinales y cáncer colorrectal.

El Dr. Rabinovich, director del Laboratorio de Glicomedicina del IBYME, identificó en 1992 la proteína Galectina1 (Gal1), una lectina que modula la actividad inmunológica. Junto a su grupo de trabajo, desde entonces, llevan adelante numerosas investigaciones, describiendo el papel de Gal1 en diversas patologías como artritis, esclerosis múltiple y diferentes tipos de enfermedades neoplásicas. Sin embargo, no habían abordado todavía el papel de esta lectina en el área de las enfermedades intestinales.

Con el regreso de la Dra. Mariño a la Argentina en 2012 como Investigadora del CONICET, se estableció en el IBYME el Laboratorio de Glicómica Funcional y Molecular, iniciando una línea de investigación que estudia la relevancia de los glicanos en enfermedades inflamatorias intestinales y cáncer colorrectal. Así fue como el Dr. Rabinovich y la Dra. Mariño comenzaron un proyecto donde estudiaron el papel de Galectina-1 y glicanos, y su influencia el desarrollo de dichas patologías.

El sistema inmune tiene la tarea de defendernos de agentes externos que puedan enfermarnos, lo que implica no sólo la respuesta para enfrentarlos, sino también la capacidad de volver posteriormente al estado de equilibrio inicial. Esto es particularmente complejo en el intestino, porque no sólo recibe constantemente materiales externos que ingerimos, sino que convive además con la flora intestinal, un conjunto de microorganismos que son beneficiosos para nosotros y no deben ser eliminados, sino tolerados.

“Considerando todos los desafíos que enfrenta, el intestino presenta una respuesta inmunológica muy particular, estrictamente regulada por mecanismos tolerogénicos locales y a veces diferentes de otros tejidos.  Una alteración en este equilibrio tan delicado, que puede ser causada tanto por estímulos internos como externos, puede desencadenar el desarrollo de procesos inflamatorios o tumorales”, explica la Dra. Mariño.

La investigación publicada en Science Advances, mediante el estudio de modelos experimentales, postula el potencial terapéutico de Gal1 y sus ligandos como mediadores clave en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica en el colon, controlando el proceso inflamatorio intestinal. Gal1 es capaz de modular la respuesta inmune mediante la interacción con glicanos (azúcares) presentes en una población de células involucrada en la inflamación, los linfocitos T CD8+ activados, y así controla el proceso inflamatorio.

Por otro lado, la publicación en PNAS, basada en modelos experimentales de cáncer colorrectal, propone el bloqueo de Gal1 como una potencial nueva estrategia contra esta patología, ya que esta galectina regula la frecuencia y actividad de una población de linfocitos T CD8+ regulatorios, que disminuyen la respuesta anti-tumoral.

“Estas investigaciones nos llevaron a postular que mientras en enfermedades inflamatorias intestinales Galectina-1 sería potencialmente beneficiosa (reduciendo el proceso inflamatorio), en cáncer colorrectal su bloqueo sería clave”, señala la Dra. Karina Mariño.

Los trabajos recientemente publicados son el resultado del trabajo de dos tesis doctorales, la del Dr. Luciano Morosi y la Dra. Laura Giribaldi, y el trabajo del Dr. Alejandro Cagnoni, Investigador Asistente de CONICET.

“Ambos estudios se realizaron mayoritariamente en modelos experimentales de enfermedades inflamatorias intestinales y cáncer colorrectal, correlacionando con datos de pacientes mediante estudios bioinformáticos y con datos obtenidos en colaboración con el Hospital de Gastroenterología Carlos B. Udaondo. El análisis bioinformático de datos de biopsias de pacientes de cáncer colorrectal nos permitió establecer que una alta expresión de Gal1 en combinación con un aumento de células T CD8+ regulatorias constituye una firma asociada a un pronóstico pobre. En tanto, el análisis bioinformático de datos de biopsias de pacientes de enfermedades inflamatorias intestinales, así como el estudio de muestras en una cohorte local de pacientes nos mostró que tanto Galectina-1 como las enzimas que sintetizan o enmascaran sus ligandos están desreguladas” resume la Dra. Mariño. “Nuestro próximo objetivo es validar todos los resultados obtenidos a nivel de las patologías humanas en mayor detalle, y estamos en vías de organizar los estudios que nos ayuden a realizarlo”.

Datos de las publicaciones:

“Control of intestinal inflammation by glycosylation-dependent lectin-driven immunoregulatory circuits”
Luciano G Morosi, Anabela M Cutine, Alejandro J Cagnoni, Montana N Manselle-Cocco, Diego O Croci, Joaquín P Merlo, Rosa M Morales, María May, Juan M Pérez-Sáez, María R Girotti, Santiago P Méndez-Huergo, Betiana Pucci, Aníbal H Gil, Sergio P Huernos, Guillermo H Docena, Alicia M Sambuelli, Marta A Toscano, Gabriel A Rabinovich, Karina V Mariño
Science Advances
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34144987/

“Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8+ regulatory T cells”
Alejandro J Cagnoni, María Laura Giribaldi, Ada G Blidner, Anabela M Cutine, Sabrina G Gatto, Rosa M Morales, Mariana Salatino, Martín C Abba, Diego O Croci, Karina V Mariño, Gabriel A Rabinovich
Proceedings of the National Academy of Sciences
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34006646/