Fisiopatología Hormonal

En el laboratorio, en búsqueda de tratamientos alternativos para prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos, nos enfocamos en distintos sistemas inhibitorios de la función lactotropa:

Esquema representativo de los sistemas inhibitorios que actúan sobre la proliferación y liberación de prolactina en lactotropos.

• TGFβ1

Esta proteína es una fuerte citoquina que colabora con la función inhibitoria de dopamina sobre los lactotropos. Controla la proliferación celular y la secreción de prolactina.

Nuestra investigación demostró que en prolactinomas de diferentes modelos animales de prolactinomas TGFβ1, sus receptores y activadores se encuentran disminuidos y, además, un tratamiento farmacológico con análogos sintéticos de trombospondina I (TSP-I), un fuerte activador de la citoquina fue exitoso para activar y aumentar la biodisponibilidad de TGFβ1, reducir el tamaño tumoral y disminuir la prolactina en suero. Esto nos indica que los análogos de TSP-I pueden ser una alternativa viable para el tratamiento de prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos.

• KLK1

Otro activador de TGFβ1 descripto es calicreína tisular (KLK1), una proteasa conocida por clivar al quininógeno produciendo quininas, péptidos bioactivos del sistema calicreína-quininas (KKS) que actúan sobre los receptores B1R y B2R. Recientemente se encontró que el B2R se encuentra sobreexpresado (unas 20 veces) en prolactinomas humanos respecto a hipófisis normales. Se ha descripto que B2R y el receptor de dopamina tipo 2 (D2R) pueden formar un heterodímero funcional y que la activación de B2R en el heterodímero anula la cascada de señalización de D2R. En el laboratorio demostramos que los diversos componentes del KKS se expresan localmente en la hipófisis (quininasas I y II, receptores de bradiquinina, B1R y B2R) y su expresión se altera con el desarrollo de un prolactinoma. Dopamina regula positivamente la expresión de KLK1 y BRs mientras que estradiol inhibe la expresión génica de KLK1 y B2R, en concordancia con la acción de KLK1 de inducir la liberación de prolactina. Además, validamos la interacción de B2R y D2R en prolactinomas humanos y en adenomas no funcionantes humanos.

• Activinas

Las Activinas son proteínas que forman parte de la familia de proteínas TGFβ y se conforman de homo y heterodímeros de subunidades βa y/o βb. Fueron estudiadas en principio por su efecto estimulatorio de FSH (la hormona folículo estimulante), pero luego se determinó su función inhibitoria sobre los lactotropos. En el laboratorio demostramos que las subunidades que conforman las activinas, sus receptores y su actividad biológica sobre los lactotropos específicamente se encontraban disminuidas en nuestros modelos animales de prolactinomas, indicando su potencial como blanco terapéutico.

• A su vez, las Activinas son antagonizadas por las inhibinas de origen gonadal, por lo que al estudiar el efecto de una ovariectomía en nuestros modelos murinos de prolactinomas observamos una inversión del fenotipo tumoral debido a la recuperación de este sistema inhibitorio.

• Receptores de Progesterona

Si bien los receptores de progesterona nucleares son los más estudiados, también se han descripto en los últimos años los receptores de progesterona de membrana. En nuestro laboratorio demostramos que el 15% de los receptores de progesterona expresados en hipófisis son de membrana, y el tipo celular que mayormente los expresa es el lactotropo. Más interesante aún, demostramos que la estimulación de estos receptores activa vías de señalización inhibitorias de la secreción de prolactina, entre las cuales se encuentra la activación de TGFβ1. Progesterona actúa también a nivel del hipotálamo y demostramos que el 80% de los receptores de progesterona hipotalámicos son de membrana, y su activación lleva al incremento en la liberación de dopamina, regulador inhibitorio clave del lactotropo.

Diferencias sexuales: En cada sistema inhibitorio estudiado hacemos foco en las diferencias que encontramos entre sexos. Esto es de mucha importancia debido a que en la clínica la incidencia de prolactinomas entre sexos es de 10:1 en el sexo biológico femenino:masculino en edad fértil, y luego se equipara 1:1 en mayores de 50 años. La regulación del lactotropo por estradiol es un punto clave a tener en cuenta para entender estas diferencias.