Patología y Farmacología Molecular

Receptores a histamina: transducción de señales y mecanismos de acción de ligandos.
La histamina ejerce múltiples acciones mediante la interacción con cuatro receptores específicos, (H1-H4) pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Antagonistas/agonistas inversos de los receptores H1 y H2 son ampliamente utilizados para el tratamiento de alergias y acidez gástrica, respectivamente, y de hecho se encuentran entre las veinte drogas de venta libre y bajo receta más consumidas a nivel mundial. Durante los últimos años, nuestro laboratorio ha realizado numerosos aportes sobre la señalización y regulación de la respuesta celular a través de los receptores H1 y H2 a histamina. Recientemente hemos demostrado la existencia de una regulación cruzada a nivel de dichos receptores inducida tanto por sus agonistas como por sus antagonistas/agonistas inversos. Nuestro próximo paso será analizar los mecanismos involucrados en esta regulación, así como su relevancia terapéutica en diferentes modelos de estudio. De esta manera, aportaremos nuevas bases para la utilización racional de agonistas o antagonistas histaminérgicos en distintas patologías, para el desarrollo de nuevos fármacos y para el planteo de nuevas estrategias terapéuticas en estudios de reposicionamiento de drogas.

Blancos terapéuticos asociados a la cascada del AMPc en leucemias mieloides humanas.
Un enfoque potencialmente menos tóxico para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda es la denominada «»terapia diferenciante»». Esta terapia se basa en el hecho de que las células neoplásicas exhiben frecuentemente defectos reversibles en el proceso de diferenciación. Por lo tanto, con un tratamiento apropiado puede eventualmente lograrse la reprogramación de dichas células, disminuyendo su capacidad proliferativa e induciendo su maduración o su muerte por apoptosis. Hemos demostrado previamente que el balance entre la producción, degradación y exclusión de AMPc es esencial para la proliferación/diferenciación de células leucémicas. Diferentes moléculas participan en esta regulación, incluyendo al receptor H2 a histamina, a la quinasa responsable de la desensibilización del receptor H2 a histamina GRK2, a las fosfodiesterasas y al transportador de AMPc MRP4, entre otras. En este sentido, nos interesa evaluar el efecto conjunto de la activación del rH2 e inhibición farmacológica de MRP4 y/o GRK2 sobre la proliferación/diferenciación celular, en modelos in vitro e in vivo de leucemias mieloides humanas. Si bien estos blancos moleculares asociados a la cascada del AMPc han sido estudiados en profundidad por nuestro laboratorio y demostrada su asociación con el deseado proceso de inducción de diferenciación celular, al presente no existen estudios que permitan postular su acción sinérgica o la posible aplicación de estrategias polifarmacológicas en la terapia diferenciante.

Desarrollo de sistemas biopoliméricos de liberación in situ de iones bioactivos con capacidad reparativa y antienvejecimiento.
Una consecuencia de la piel envejecida es la pérdida parcial o total de su capacidad reparativa. A nivel de la dermis, esto significa que los fibroblastos han envejecido y que están perdiendo su capacidad para proliferar y sintetizar matriz extracelular. En los últimos años se demostró que el envejecimiento es un proceso reversible y que puede ser modificado exógenamente si se intervienen, a nivel celular, vías de señalización asociadas al sensado de nutrientes, al estrés oxidativo y al control del ciclo celular. Nuestro equipo de trabajo pudo demostrar que, dentro de ciertos rangos de concentración, la liberación in situ de iones bioactivos es capaz de modular procesos celulares y moleculares claves que dirigen la regeneración y reparación de los tejidos, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Hemos desarrollado un prototipo de matriz biopolimérica que emula las características microestructurales de la piel y que es capaz de liberar de forma controlada y localizada ciertos compuestos bioactivos. Actualmente, estamos estudiando e identificando nuevas clases de iones con potencial actividad antienvejecimiento factibles de ser incorporados a esta nueva tecnología diseñada para tratar el envejecimiento de la piel y sus complicaciones asociadas.

Asimismo, colaboramos estrechamente con diferentes laboratorios del ININFA-UBA-CONICET del Área de Farmacología Molecular.