Laboratorio del Dr. Libertun y su descendencia científica

El Dr. Carlos Libertun, discípulo del Dr. Virgilio Foglia quien fuera co-fundador del IBYME junto al Dr. Houssay, realizó una estancia posdoctoral en EEUU interiorizándose en el estudio de la neuroendocrinología en el laboratorio del Dr. McCann, uno de los primeros en descubrir la importancia del hipotálamo en el control de la secreción de gonadotrofinas y de prolactina.

En 1974, hace 50 años regresa al país y establece el laboratorio de Neuroendocrinología en el IBYME. El Instituto tenía solo 30 años de vida, y estaba compuesto por XX investigadores, casi todos recién regresados del exterior, y muchos convocados por el Dr. Houssay. El IBYME se había mudado al barrio de Belgrano, en la calle Vuelta de Obligado 15 años antes. En los comienzos las áreas de estudio del Dr. Libertun comprendían el control hipotalámico de la secreción hipofisaria, principalmente de los ejes prolactínico y gonadotrófico y su repercusión en el estrés, la diferenciación sexual y la reproducción. Su interés se amplía al estudio de los prolactinomas, tumores hipofisarios que secretan prolactina y también a la participación de neurotransmisores y sus receptores en el control de la secreción hipofisaria. Habiéndose formado en EEUU trae la entonces novedosa técnica de radioinmunoensayo de hormonas proteicas, y luego sus becarios aportan tecnologías para la medición de hormonas esteroideas y los estudios de unión de ligando con técnicas de radioisótopos, con lo que se podían medir receptores de membrana en la hipófisis. Con estas técnicas, y otras como la estereotaxia del cerebro de roedores, el Dr. Libertun y su incipiente grupo hacen hallazgos seminales en el papel del GABA, la serotonina, la dopamina y otros neurotransmisores en el control de la función hipofisaria.

• Logros sobresalientes

Sus discípulos, la expansión de su legado:

El Dr. Libertun formó numerosos becarios durante su larga trayectoria, entre los que se encuentran las Dras. Damasia Becú-Villalobos (1980), Victoria Lux-Lantos (1982) y la Dra. Graciela Díaz-Torga (1988), quienes continuaron y profundizaron su obra en el IBYME. Pero además, varios de sus becarios fueron fundamentales en el desarrollo científico en otras áreas del país: el Dr. Gustavo Somoza, Director del INTECH[1] en Chascomús, la Dra. Isabel Lacau, quien expandió el trabajo iniciado por el Dr. Libertun a la Medicina Veterinaria en Junín, Pergamino, y  9 de Julio en la Provincia de Buenos Aires, y la Dra. Carolina Cristina, becaria indirecta, Directora del CIBA[2] y el CITNOBA[3] en Junín, y Secretaria Académica de la UNNOBA.

Dentro del IBYME el laboratorio original se ramifica dando lugar a lo que son hoy tres laboratorios independientes, pero unidos por lazos de colaboración: el Laboratorio de Regulación hipofisaria, el Laboratorio de Fisiopatología hormonal y el Laboratorio de Neuroendocrinología, a cargo de las Dras. Damasia Becú-Villalobos, Graciela Díaz-Torga y Victoria Lux-Lantos, respectivamente.

Las temáticas en las que trabajan hoy estos tres laboratorios están íntimamente relacionadas con las inicialmente abordadas por el Dr. Carlos Libertun, incorporando nuevas líneas de trabajo ligadas en parte a los descubrimientos del Dr. Bernardo Houssay sobre el control hipofisario de la diabetes, el estudio de la diabetes y el páncreas endocrino en general, la regulación de la Hormona de Crecimiento, obesidad, así como también el estudio de contaminantes ambientales.

Estos tres laboratorios propagan las enseñanzas del Dr. Libertun, y es así que más de 33 becarios formados por los Dres Libertun, Lux-Lantos, Becú-Villalobos y Díaz-Torga se diseminaron por el país y el mundo para realizar posdoctorados y regresar, o para iniciar sus propios laboratorios. Se puede observar en el siguiente mapa los lugares donde realizaron posdoctorados o trabajos de investigación (pines azules) y donde se han radicado o están actualmente (pines naranjas).

Se puede ver, a continuación, los descendientes científicos del Dr. Libertun que se fueron al interior del país, y el exterior, los centros donde trabajaron o trabajan aun, y las líneas de trabajo actuales. Se puede apreciar una temática común que permea los trabajos de los grupos.

[1] Instituto Tecnológico de Chascomús (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas – Universidad Nacional de San Martín). Unidad Ejecutora
[2] Centro de Investigaciones Básicas y Aplicadas. UNNOBA.
[3] Centro de Investigaciones y Transferencia de la Universidad Nacional del Noroeste de Buenos Aires, CONICET y Universidad Nacional de San Antonio de Areco.

• Profesionales formados para Argentina y el mundo.

Docencia y gestión: Aspectos destacados del grupo

El Dr. Libertun fue Profesor Titular de la UBA en la Facultad de Medicina durante toda su carrera. Y junto a sus discípulas Becú-Villalobos, Lux-Lantos y Díaz-Torga organizaron y dictaron numerosos cursos de posgrado en IBYME, la Universidad Nacional de Buenos Aires, Universidad Nacional de Misiones, Universidad Nacional de Centro de la Provincia de Buenos Aires, la Universidad Austral, Universidad Salvador, CAECE, Hospitales, Sociedades Científicas, y participaron en la Maestría de Friburgo.

Es de destacar que la Dra Becú-Villalobos fue la primera Directora por concurso del IBYME, y primera directora mujer. La Dra. Lux-Lantos ganó el siguiente concurso, siendo también directora de IBYME. Pero además el Dr. Gustavo Somoza fue director de la Unidad Ejecutora del CONICET el INTECH, la Dra. Cristina del CITNOBA, UE UNNOBA-CONICET-UNSADA. Es decir que de sus becarios tempranos surgen varios gestores de la ciencia. Todo esto revela un claro mandato de involucrarse por la Institución fundada por el Dr. Houssay, y por el CONICET.

Principales avances científicos

Laboratorio de Regulación hipofisaria

– Dra. Damasia Becú-Villalobos

Siguiendo las enseñanzas del Dr. Libertun, e inspirada por los hallazgos del Dr. Houssay la Dra. Becú-Villalobos estudia el papel de la hipófisis y los efectos nocivos del antagonismo de receptores dopaminérgicos en diversas áreas de relevancia biomédica, tales como pubertad, metabolismo de la glucosa, ingesta de alimentos y obesidad, producción de leche, retraso del crecimiento, diferencias sexuales del hipotálamo, función del hígado y generación de tumores hipofisarios. Sus publicaciones abarcan las áreas de endocrinología y metabolismo, neurociencias y oncología y también ha sido referente en el área de Ciencias Veterinarias.

Algunos logros destacados de su producción científica:

• Descripción de la importancia de la vascularización de tumores hipofisarios humanos y experimentales, y diseño de terapias experimentales bloqueando la vascularización. Dichos hallazgos fueron importantes a la hora de ensayar las primeras terapias antiangiogénicas en carcinomas hipofisarios.
• Regulación de la hormona de crecimiento por el sistema dopaminérgico, con la descripción inicial de los ratones knockout para el receptor de dopamina, que son enanos. Estos estudios fueron de relevancia en casos de baja estatura idiopática en humanos que portaban una mutación del receptor dopaminérgico.
• Descripción de un período crítico durante el desarrollo en la regulación de las hormonas hipofisarias, y su relación con la diferenciación sexual en el comportamiento y la secreción hormonal. El estudio de dicho período cobra notoriedad pues puede asemejarse a lo que le sucede a un feto en el tercer mes de gestación de la madre.
• Descripción de la regulación dopaminérgica del páncreas. Se detectó diabetes tipo 2 en ratones con fallas en el control dopaminérgico. Sus trabajos fueron prácticamente simultáneos a la aprobación de una droga dopaminérgica en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
• Desarrollo y descripción de ratones con deleción específica del receptor dopaminérgico, o de prolactina, solo en lactotropos. Estos estudios fueron representativos para determinar el rol metabólico dañino de niveles muy altos de prolactina en procesos fisiológicos.
• Descripción del papel de la prolactina y la hormona de crecimiento en la termogénesis del tejido adiposo marrón, y el tejido adiposo beige. Estos tejidos son estudiados actualmente como posibles herramientas para el control del sobrepeso y la obesidad.

El detalle de éstos y otros logros pueden encontrarse en las publicaciones originales.

Laboratorio de Fisiopatología hormonal  

– Dra. Graciela Díaz- Torga

Desde hace muchos años nuestro laboratorio estudia los mecanismos de regulación de la función hipofisaria y las alteraciones producidas durante el proceso de tumorogénesis de la glándula. Hemos trabajado con diferentes modelos animales de prolactinomas en búsqueda de sistemas inhibitorios de las funciones del lactotropo, como posibles blancos terapéuticos para prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos.

Hemos descripto 3 sistemas intrahipofisarios, inhibitorios de las funciones del lactotropo, como posibles blancos terapéuticos para el tratamiento de prolactinomas resistentes a las terapias convencionales.

1.- TGFb1:  hemos demostrado que la actividad hipofisaria de TGFβ1 se encuentra disminuida en los modelos experimentales de prolactinomas, factor que podría estar involucrado en el desarrollo tumoral. Endocrinology 152(7):2722-30, 2011.  En paralelo analizamos el efecto de análogos sintéticos de trombospondina I (TSP-1, uno de los activadores in vivo de TGF-β1) en el modelo experimental de ratas tratadas crónicamente con estrógenos. Demostramos que un tratamiento con estos análogos aumentó los niveles locales de TGFβ1 en la glándula, reduciendo el tamaño tumoral, la angiogénesis y normalizando los niveles de prolactina sérica. Proponemos que estos análogos podrían representar posibles tratamientos alternativos en prolactinomas resistentes a drogas dopaminérgicas, Endocrinology 153(8): 3861-3871, 2012; Journal of Endocrinology 2016 Mar;228(3):R73-83.

2.- Activinas. Las activinas son inhibidores de la función del lactotropo. Demostramos que su expresión se encuentra disminuída en 2 modelos preclínicos de prolactinoma, hecho que podría impactar en el desarrollo tumoral. Estos resultados han sido recientemente publicados:  J Endocrinol. 2020 Feb 1;244(2):415-429. doi: 10.1530/JOE-19-0326. Es más, demostramos que luego de una ovariectomía, se recuperan los niveles de activinas hipofisarias, contrarrestando el crecimiento tumoral Endocrine-Related Cancer, (2022) 29, 1–13, http://dx.doi.org/10.1530/ERC-21-0397.

3.- mPRs: estudiamos la participación de los receptores no clásicos de progesterona (receptores de membrana:mPRs) sobre el desarrollo de un prolactinoma. Para ello, caracterizamos por primera vez la expresión de estos receptores de membrana, en hipófisis normales y tumorales, y su colocalización en la población lactotropa, la regulación que ejerce sobre esa población y las vías de señalización involucradas. Es más, hemos demostrado que progesterona inhibe la secreción de PRL via mPRα, y el efecto es mediado por un aumento local en la actividad de TGFβ, y por una disminución de la concentración intracelular del cAMP. Es más, logramos comprobar por ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo que la activación específica de los mPRs reduce la hiperprolactinemia en tiempos muy cortos, posicionando a los agonistas mPRs como terapia novel para pacientes con hiperprolactinemia patológica. Journal of Neuroendocrinology 2018, Sep;30(9):e12614; J Endocrinol. 2018 Oct 1. pii: JOE-18-0402.R1. doi: 10.1530/JOE-18-0402); Endocrine Related Cancer. 2019;26(5):497-510. doi: 10.1530/ERC-18-0409, Steroids. 2019, STE_108496, S0039-128X(19)30186-2.

En paralelo, describimos que existen diferencias sexuales en la expresión de estos 3 sistemas inhibitorios intrahipofisarios. En general, las hipófisis de los machos presentan mayores niveles de expresión, es decir, sistemas inhibitorios del lactotropo más potentes y esto podría explicar, al menos en parte, la protección frente al desarrollo de prolactinomas en los machos, aún frente a la pérdida del control dopaminérgico: Endocrinology 2013, 154(11):4192-205, Journal of Endocrinology 2016,228(3):R73-83, J Endocrinol. 2017 ;232(3):535, Journal of Endocrinology 2016,228(3):R73-83.

Ontogenia de los sistemas inhibitorios: Complementando los estudios acerca de la participación de TGFβ1 y activinas en la función de los lactotropos, describimos la ontogenia de estos sistemas, durante el desarrollo postnatal. Describimos su impacto sobre la regulación de prolactina y sobre las diferencias sexuales observadas en el perfil de la prolactinemia a edades tempranas del desarrollo l: J Endocrinol. 2020 Jul;246(1):29-39. doi: 10.1530/JOE-20-0041. J Endocrinol. 2023 Aug 2;258(3):e230020. doi: 10.1530/JOE-23-0020.

Actualmente comenzamos a estudiar la heterodimerización del receptor de dopamina tipo 2, con otros GPCRs en hipófisis, y como esta interacción puede interferir la señalización del D2R y, por ende, crear resistencia a sus agonistas.

Laboratorio de Neuroendocrinología

– Dra. Victoria Lux-Lantos

El laboratorio de Neuroendocrinología ha tenido una continuidad de dirección entre los Dres. Carlos Libertun y Victoria Lux-Lantos, trabajando estos en estrecha colaboración.

Varias son las temáticas que fueron abordadas desde que se creó el laboratorio y que continúan hasta el día de hoy. Otras continuaron siendo abordadas por los laboratorios de la Dra. Becú-Villalobos y la Dra. Díaz-Torga. A su vez, nuevas temáticas comenzaron a ser estudiadas a lo largo de los años.

Nuestro objetivo principal es dilucidar aspectos integrativos fisiológicos y fisiopatológicos de padecimientos prevalentes de nuestra sociedad, tales como aquellos relacionados con la reproducción, los trastornos del metabolismo y balance energético. Estudiamos como neuropéptidos, neurotransmisores, contaminantes y otros factores ambientales intervienen en la regulación de los ejes hormonales y metabólicos involucrados.

Algunos logros destacados de su producción científica:

• Participación del neurotransmisor GABA y su receptor GABAB en varios ejes endocrinos. Hemos demostrando que los receptores GABAB participan en la regulación de la reproducción, dado que la falta de dicho receptor en un modelo de ratones transgénicos que cursa con episodios epilépticos, provoca una clara disminución en la fertilidad, como también se observa en mujeres epilépticas, sugiriendo que alteraciones en sus receptores GABAB podrían ser la causa de su infertilidad. Los receptores GABAB afectan la reproducción afectando a Kisspeptina y al factor liberador de gonadotrofinas (GnRH), reguladores clave de la reproducción.
  Hemos demostrado también los efectos de los receptores GABAB sobre las células pancreáticas que liberan insulina. Nuestros resultados explican los inconvenientes de administrar agonistas GABAB, como el Baclofen, en tratamiento para la espasticidad y para consumo y adicción al alcohol y otras drogas, a pacientes con diabetes.

• Integración neuroendocrina de la reproducción, la ingesta y el balance energético. Hemos aportado a este conocimiento demostrando que las orexinas, que participan en el control de la ingesta, están marcadamente reguladas por los niveles de hormonas sexuales. Otros factores que intervienen en esta integración continúan siendo estudiados.

• Contaminantes ambientales y salud humana. Este tema que cobró gran relevancia a partir de los años 90. Estos contaminantes pueden ser tanto naturales como antropocéntricos. Nos han interesado particularmente algunos con efectos de perturbadores endocrinos. Demostramos que uno generado por el hombre, el bisfenol A, monómero de los plásticos de policarbonato, altera la pubertad, el eje reproductivo y el eje tiroideo, mientras que el arsénico, de origen natural, altera la reproducción y el metabolismo glucídico. Trabajos en marcha estudian, además, los efectos de otros contaminantes como la Deltametrina, un insecticida, y las benzofenonas, de uso cosmético.
  Nos interesa también la contaminación global por plásticos, participando una de nuestras investigadoras activamente en las negociaciones del comité intergubernamental de negociación para desarrollar un instrumento jurídicamente vinculante para terminar con la contaminación plástica, como parte de la delegación de la Endocrine Society (https://www.endocrine.org/advocacy/society-letters/2023/inc3-es-statement).

• La diabetes es considerada una pandemia y, si bien existen tratamientos, aún no se ha logrado impedir los daños tisulares asociados a la hiperglucemia que generan un alto costo para la salud pública. Desde los inicios del IBYME el Dr. Bernardo Houssay y su equipo se dedicaron al estudio de la diabetes y demostraron la participación de la hipófisis en el control de la glucemia. Desde hace más de 10 años el laboratorio de Neuroendocrinología está estudiando los posibles efectos terapéuticos de un oligodeoxinucleótido inmunomodulador, el IMT504, sobre la diabetes, tanto la tipo I, como la tipo II, con resultados muy promisorios por sus efectos inmunomoduladores y regeneradores, sugiriendo que podría convertirse en una futura terapia.

El detalle de éstos y otros logros pueden encontrarse en las publicaciones originales.